Leukemia Limfositik Kronik (CLL)

Definisi

        Seperti yang telah kita singgung di pokok bahasan sebelumnya bahwa leukemia merupakan suatu keadaan keganasan dari sel darah putih, sedangkan Leukemia Limfositik Kronik (LLK) adalah keganasan dan proliferasi dari sel limfosit yang bersifat perlahan namun progresif. LLK merupakan 25% dari seluruh leukemia di negara barat, amat jarang ditemukan di Jepang, Cina, dan Indonesia. Lebih sering ditemukan pada laki-laki daripada wanita (2:1) dan jarang ditemukan pada umur kurang dari 40 tahun. LLK lebih sering mengenai limfosit B dibandingkan limfosit T.

    Pada awalnya penambahan jumlah limfosit matang yang ganas terjadi di kelenjar getah bening, kemudian menyebar ke hati dan limpa, dan keduanya mulai membesar.

     Masuknya limfosit ini ke dalam sumsum tulang akan menggeser sel-sel yang normal, sehingga terjadi anemia dan penurunan jumlah sel darah putih dan trombosit di dalam darah. Kadar dan aktivitas antibodi (protein untuk melawan infeksi) juga berkurang.
 Sistem kekebalan yang biasanya melindungi tubuh terhadap serangan dari luar, seringkali menjadi salah arah dan menghancurkan jaringan tubuh yang normal. Hal ini bisa menyebabkan:

•     penghancuran sel darah merah dan trombosit
•     peradangan pembuluh darah
•     peradangan sendi (artritis rematoid)
•     peradangan kelenjar tiroid (tiroiditis).

Klasifikasi

LLK dapat dibagi menjadi 4 tingkatan penyakit (stadium) secara klinis, yang ternyata mempunyai hubungan dengan prognosis.

Tingkat Penyakit		Median Survival (Bulan)
0	Hanya limfositosis dengan infiltrasi sel	150
1	Limfositosis dan limfadenopati	101
2	Limfositosis dan splenomegali / hepatomegali	71
3	Limfositosis dan anemia < 11 g% dengan / tanpa pembesaran hati, limpa dan kelenjar	19
4	Limfositosis dan trombositopenia < 100.000 / mm3 dengan / tanpa pembesaran hati, limpa dan kelenjar	19

Stadium LLK menurut Binet
Stadium	Gejala klinis dan laboratorium	Median survival (bulan)
A	Limfositosis darah tepid an sumsum tulang + <3 daerah limfoid yang membesar	>7
B	Limfositosis darah tepid an sumsum tulang + ≥3 daerah limfoid yang membesar	<5
C	Stadium B + anemia (Hb < 11g/dl pada pria dan <10 g/dl pada perempuan atau trombositopenia (<100.000/uL)	<2

 Beberapa jenis leukemia limfositik kronik dikelompokkan berdasarkan jenis limfosit yang terkena. Leukemia sel B (leukemia limfosit B) merupakan jenis yang paling sering ditemukan, hampir mencapai 3/4 kasus LLK. Leukemia sel T (leukemia limfosit T) lebih jarang ditemukan. Klasifikasi tersebut antara lain dibagi menjadi:

• LLK sel B
• LLK sel T
• Lymphosarcoma cell leukemia
• Hairy cell leukemia

Etiologi

Penyebab LLK belum diketahui. Kemungkinan yang berperan adalah abnormalitas kromosom, onkogen, dan retrovirus (RNA tumour virus).

Penelitian awal menunjukkan keterlibatan gen bcl-1 dan bcl-2 pada 5-15% pasien, sedangkan gen bcl-3 hanya kadang-kadang terlibat. Protoonkogen lcr dan c-fgr, yang menkode protein kinase tirosin diekspresikan pada limfosit yang terkena LLK tetapi tidak pada sel B murni yang normal. Saat ini pada pasien LLK didapatkan delesi homozigot dan region genom telomerik gen retinoblastoma tipe-1 d13s25. Hal ini menunjukkan bahwa adanya gen suppressor tumor baru terlibat dalam LLK.

Epidemiologi

Usia rerata pasien saat didiagnosis berusia 65 tahun, hanya 10-15% kurang dari 50 tahun. Angka kejadian di negara barat 3/100.000. Pada populasi geriatri, insiden di atas usia 70 tahun sekitar 50/100.000. Resiko terjadinya LLK meningkat seiring usia. Perbandingan risiko relatif pada pria tua adalah 2,8:1 perempuan tua. Kebanyakan pasien memiliki ras kaukasia dan berpendapatan menengah.

Patofisiologi

Sel B darah tepi normal adalah subpopulasi limfosit B CD5+ matur (sama dengan sel B-1a) yang terdapat pada zona mantel limfonodi dan dalam jumlah kecil di darah. Sel B LLK mengekpresikan immunoglobulin membrane permukaan yang umumnya rendah kadarnya, kebanyakan IgM, IgD dibandingkan sel B darah tepi normal, dan single light chain (kappa dan lambda). Juga mengekspresi antigen T CD5, antigen HLA-DR dan antigen B (CD19 dan CD20) mempunyai reseptor untuk sel darah tikus, dan menghasilkan autoantibodi polireaktif.

Ekpresi gen VH dan VL terbatas pada sel-sel tersebut. Berdasarkan karakteristik tersebut, LLK kemungkinan merupakan suatu proses bertahap, dimulai dengan ekspansi poliklonal yang ditimbulkan oleh antigen terhadap limfosit B CD5+ yang dibawah pengaruh agen mutasi pada akhirnya ditransformasi menjadi proliferasi monoklonal. Limfosit B CD5+ neoplastik mengumpul akibat hambatan apoptosis (kematian sel terprogram).

Meskipun gen bcl-2 jarang mengalami translokasi , tetapi terus menerus diekspresikan secara berlebihan, yang mengakibatkan bertambah panjangnya kelangsungan hidup sel LLK. Selain itu sitokin terlibat dalam pengaturan pertumbuhan dan sel-sel tersebut. Pada LLK, TNF alfa dan IL-10 berperan sebagai growth factor. Dalam perjalanan penyakit, ekspresi berlebihan CD38, onko gen c-myc, delesi gen RB-1, dan mutasi gen supresor tumor p53 juga terjadi.

Sekitar 55% pasien LLK mempunyai abnormalitas sitogenik, khususnya trisomi 12, kelainan kromosom 13 pada lajur q14 (lokasi gen supresor RB-1), 14q+, delesi kromosom 6 dan kromosom 11. Hal ini baik dideteksi melalui fluoresensi in situ, hibridisasi dibandingkan analisis sitogenik konvensional. Belum jelas makna kelainan tersebut pada tingkat molekuler.

Kelainan kariotipik bertambah pada LLK stadium lanjut dan menunjukkan abnormalitas yang didapat. Evolusi kariotipik umumnya berhubungan dengan perjalanan penyakit, terjadi pada 15-40% pasien LLK.

Manifestasi Klinis

Hasil anamnesis

Pada awal diagnosis, kebanyakan pasien LLK tidak menimbulkan gejala,. Pada pasien dengan gejala, paling sering ditemukan limfadenopati generalisata, penurunan berat badan dan kelelahan.

Gejala lain meliputi hilangnya nafsu makan dan penurunan kemampuan latihan/ olahraga. Demam, keringat malam dan infeksi jarang terjadi pada awalnya, tetapi smakin mencolok sejalan dengan perjalanan penyakitnya.

Akibat penumpukan sel B neoplastik, pasien yang asimptomatik pada saat diagnosis pada akhirnya akan mengalami limfadenopati, splenomegali, dan hepatomegali.

Hasil pemeriksaan fisik

20-30% pasien tidak menunjukkan kelainan fisik. Kelainan fisik yang dijumpai adalah limfadenopati. Sekitar 50% pasien mengalami limfadenopati dan/atau hepatosplenomegali. Pembesaran limfonodi dapat terlokalisir atau merata dan bervariasi dalam ukuran. Splenomegali dan/atau hepatomegali ditemukan pada 25-50% kasus.

Infiltrasi pada kulit, kelopak mata, jantung, pleura, paru, dan saluran cerna umumnya jarang, dan timbul pada akhir perjalanan penyakit.

Sejalan dengan perjalanan penyakit, limfadenopati massif dapat menimbulkan obstruksi lumen termasuk ikterus obstruktif, disfagia uropati obstruktif, edema ekstremitas bawah, dan obtruksi usus parsial. Timbulnya efusi pleura atau asites berhubungan dengan prognosis yang buruk.

Gambaran klinis

• Mengenai orang berusia tua, dan jarang mengenai orang berusia kurang dari 40 tahun. Rasio pria terhadap wanita adalah 2:1.
• Banyak kasus (biasanya stadium 0) didiagnosis data dilakukan pemeriksaan darah rutin.
• Pembesaran simetris kelenjar getah bening permukaan adalah tanda klinis yang paling sering dijumpai. Kelenjar biasanya berbatas tegas dan tidak nyeri tekan. Salah satu pembesaran yang dijumpai dapat berupa pemebesaran tonsil.
• Gambaran anemia mungkin ada
• Splenomegali dan hepatomegali biasa ditemukan pada stadium lebih lanjut.
• Infeksi bakteri dan jamur sering ditemukan pada stadium lanjut karena defisiensi imun dan neutropenia (akibat infiltrasi sumsum tulang, kemoterapi, atau hipersplenisme) juga terdapat kaitan dengan herpes zoster.
• Penderita trombositopenia mungkin memperlihatkan adanya memar atau purpura.

Gambaran laboratorium

Apusan darah tepi dari pasien leukemia limfositik kronik, dengan keragaman limfosit yang kecil

• Limfositosis
• Penentuan imunotipe limfosit menunjukkan bahwa limfosit tersebut adalah sel B (CD 19 pemukaan positif), yang mengekspresikan immunoglobulin permukaan (IgM atau IgD) secara lemah. Immunoglobulin ini terbukti bersifat monoklonal .
• Anemia normositik normokrom terdapat pada stadium lanjut akibat infiltrasi sumsum tulang atau hipersplenisme.
• Trombositopenia terjadi pada banyak pasien.
• Pada aspirasi sumsum tulang menunjukkan adanya penggantian elemen sumsum tulang oleh limfosit.
• Kadar immunoglobulin serum menurun dan makin jelas dengan memburuknya penyakit. Terkadang ditemukan paraprotein.
• Empat kelainan kromosom yang paling lazim dijumpai adalah delesi 13q14, trisomi 12, delesi pada 11q23, dan kelainan structural 17p yang melibatkan gen p53.
• Gen VH sel B mengalami hipermutasi somatik di pusat-pusat germinal.

Apusan darah tepi pasien Leukemia Limfositik Kronik dengan keragaman limfosit yang banyak. terlihat adanya smudge cell yaitu artifak yang dihasilkan limfosit yang rusak pada saat pembuatan preparat

Diagnosis

Tanda patognomonik LLK adalah peningkatan jumlah leukosit dengan limfositosis kecil sekitar 95%. Untuk menegakkan diagnosis, sebaiknya dilakuakan pemeriksaan gambaran darah tepi secara hati-hati dan cermat. Gambaran darah tepi tampak limfositosis dengan gambaran limfositosis kecil matur dan smudge cell yang dominan; imunofenotip khas limfosit (CD5+, CD19+, CD20+, CD23+, FMC7-/+, dan CD22-/+); dan infiltrasi limfosit ke sumsum tulang bervariasi dalam 4 gambaran yaitu interstisial (33%), nodular (10%), campuran intertisial dan nodular (25%) serta infiltrasi difus (25%).

Meskipun telah didapatkan limfositosis dan infiltrasi limfosit ke sumsum tulang belum berarti pasti LLK.

LLK dapat didiagnosis jikan ditemukan peningkatan absolute limfosit didalam darah (>5000/uL) dan morfologi dan imunofenotipnya menunjukkan gamabaran khas.

Klasifikasi France-America-British (FAB), membagi tiga tipe morfologi berdasarkan perbandingan limfosit atipikal didalam darah, yaitu:

• LLK tipikal terdiri dari 90% limfosit kecil
• LLK tipe prolimfositik (sel prolimfositik 11-54%)
• LLK atipikal yang ditandai dengan morfologi sel limfosit yang heterogen tetapi proporsi prolimfosit kurang dari 10%

Kriteria ini tidak selalu menetap. Pada kasus LLK atipikal, gangguan limfoproliferatif lainnya harus dipertimbangkan dulu sebelum membuat diagnosis LLK atipikal; oleh karena itu analisis imunofenotip sel B neoplastik, data sitogenetik dan molecular dapat bermanfaat.

Diagnosis Banding

Adapun diagnosis banding dari LLK adalah:

• Leukemia granulositi/mielositik kronik
• Hairy cell leukemia
  

Komplikasi

• Infeksi
• Hipogamaglobulinemia
• Transformasi menjadi keganasan limfoid yang agresif
• Komplikasi akibat penyakit autoimun
• Keganasan sekunder

Penatalaksanaan

Diagnosis LLK tidak menandakan perlunya pengobatan. Saat ini tidak terdapat terapi kuratif LLK. Tujuan terapi pada kebanyhakan pasien LLK adalah meredakan gejala dan paliatif atau meningkatkan kualitas hidup dan memperpanjang kelangsungan hidup.

Leukemia limfositik kronik berkembang dengan lambat, sehingga banyak penderita yang tidak mendapatkan penanganan selama bertahun-tahun sampai jumlah limfosit sangat banyak, kelenjar getah bening membesar atau terjadi penurunan jumlah eritrosit atau trombosit.

Tetapi pada pasien lebih muda dengan faktor risiko buruk, pendekatan eksperimental dengan tujuan penyembuhan yang dipilih.

Kemoterapi yang diberikan terlalu dini dapat memperpendek harapan hidup dan bukannya memperpanjang. Pengobatan diberikan bila terdapat organomegali yang bermasalah; episode hemolitik, dan supresi sumsum tulang.

Pasien dalam stadium Binet C akan memerlukan pengobatan, seperti juga beberapa pasien dalam stadium B.

Kemoterapi

       a.       Klorambusil

Pengobatan tradisional untuk CLL adalah dengan zat pengalkil oral klorambusil. Obat ini digunakan sebagai pengobatan harian (misal 4-6 mg/hari) atau 6 mg/m² per hari selama 10 hari. Obat ini efektif dalam mengurangi beratnya penyakit pada sebagian besar kasus. Biasanya obat perlu diberikan selarna 2-4 bulan, dan setelah itu akan dicapai remisi dengan durasi yang bervariasi. Klorambusil dapat diberikan kembali jika diperlukan, walaupun dapat timbul resistensi.

      b.      Analog purin

Obat-obat ini efektif untuk pengobatan leukemia limfoid kronik dan limfoma. Obat yang pal­ing efektif untuk pengobatan CLL tampaknya adalah fludarabin, dan bukti-bukti awal menunjukkan bahwa obat ini lebih efektif diberikan sebagai obat tunggal dibandingkan dengan klorambusil. Tempat fludarabin dalam penatalaksanaan CLL secara keseluruhan masih diteliti hingga saaat ini. Obat ini mungkin merupakan obat pilihan pertama dan juga berguna untuk pasien-pasien yang resisten terhadap klorambusil. Formulasi obat intravena maupun oral dapat digunakan secara bulanan. Mielosupresi dan reduksi limfosit T CD4 (helper) yang berkepanjangan menyebabkan terjadinya peningkatan risiko infeksi dan profilaksis terhadap infeksi Pneumocystis carinii dengan kotrimoksazol yang diberikan sampai jumlah ^­CD4 pulih. Apabila pasien resisten terhadap salah satu analog purin sebaiknya dicoba obat lain dari kelompok ini, misalnya 2-klorodeoksiadenosin. Kombinasi fludarabin dengan misalnya siklofosfamid (FC), atau metotreksat dan deksametason (FMD) mungkin lebih efektif dibandingkan pemberian fludarabin saja.

       c.       Kortikosteroid

Pasien yang menderita kegagalan sumsum tulang harus diobati sejak awal dengan prednisolon saja, sampai terdapat pemulihan jumlah trombosit, netrofil, dan hemoglobin yang bermakna. Jumlah limfosit darah tepi mula-mula meningkat sejalan dengan pengerutan organ yang terinfiltrasi tetapi jumlahnya kemudian menurun. Kortikosteroid juga diindikasikan bila terdapat anemia hemolitik autoimun atau trombositopenia.

Bentuk pengobatan lain

• Radioterapi Ini bermanfaat untuk mengurangi uk­uran gugus kelenjar getah bening besar yang tidak responsif terhadap kemoterapi.
• Kemoterapi kombinasi Misalnya dengan siklofosfamid hidroksidaunorubisin, Oncovin (vinkristin) prednison (CHOP) kadang-kadang efektif untuk kasus-kasus stadium lanjut dan pasien refrakter terhadap klorambusil.
• Siklosporin Aplasia eritrosit mungkin berespons terhadap siklosporin.
• Antibodi monoklonal Campath IH (anti CD52) dan Rituximab (anti CD20) menghasilkan respons pada sebagian pasien. Campath-1H khususnya efektif terhadap penyakit sumsum tulang.
• Splenektomi Ini biasanya disimpan untuk pasien-pasien dengan sitopenia imun yang tidak berespons terhadap steroid jangka pendek atau pasien dengan pembesaran limpa yang besar dan nyeri.
• Penggantian imunoglobulin Penggantian immunoglobulin (misal 250 mg/kg/bulan melalui infus intravena) berguna untuk pasien-pasien denga gamaglobulinemia dan infeksi rekuren.
• Transplantasi sel induk / Stem Cell Transplantation (SCT) Pada saat ini, SCT merupakan suatu pendekatan eksperimental pada pasien-pasien berusia muda. SCT alogenik mungkin bersifat kuratif tetapi mempunyai tingkat mortalitas yang tinggi. SCT autolog yang dilakukan setelah sebelumnya menjalani terapi dengan fludarabin dan obat-obat lain saat ini sedang dalam uji klinis.

Prognosis

Faktor Prognosis
	Risiko rendah	Risiko tinggi
Jenis kelamin	Wanita	Pria
Stadium klinik	Binet A RAI O, I	Binet B/C RAI II, III, IV
Morfologi limfosit	Tipikal	Atipikal
Gambaran dari infiltrasi sumsum tulang	Non difus >12 bulan	Difus <12 bulan
Waktu pengandaan limfosit	Normal	Meningkat
Penanda serum	< 20-30%	>20-30%
Ekspresi CD38	Tidak ada	Delesi 11q23
Abnormalitas gen		Loss/ mutation p 53 Mutasi (-)
Status gen IgVH	Mutasi

Perjalanan penyakit bervariasi. Kondisi penyakit sel B dapat diramal kelangsungan hidupnya antara lebih dari 10 tahun sampai kurang dari 19 bulan, dan 9 tahun untuk seluruh populasi pasien LLK. Beberapa pasien dengan LLK mempunyai masa hidup normal dan yang lain meninggal dalam waktu 5 tahun setelah diagnosis. Beberapa tahun terakhir kemajuan penting dicapai dalam pemahaman biologi, perjalanan alami dan pengobatan.

Daftar Pustaka/Referensi

1. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G. et al. (1981) A new prog­nostic classification of chronic lymphocytic leukemia de­rived from a multivariate survival analysis. Cancer 48, 198-206.
2. Caligaris-Cappio F (2000) Biology of chronic lymphocytic leukemia. Rev. Clin. Exp. Hematol. 4, 5-21.
3. Esteve J. and, Montserrat E. (2000) Hematopoietic stem-cell transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia: current status. Rev. Clin. Exp. Hematol. 4, 167-78.
4. Hallek M. (2000) New concepts in pathogenesis, diagnosis, prognostic factors and clinical presentation of chronic lymphocytic leukemia. Rev. Clin. Exp. Hematol. 4, 103-17.
5. Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Kapita Selekta Hematologi. Edisi ke 4. Jakarta: EGC. 2005
6. Keating M.J. and O'Brien S. (2000) Conventional management of chronic lymphocytic leukemia. Rev. Clin.Hematol. 4, 118-33.
7. Kipps T.J. (2000) Chronic lymphocytic leukemia. Curr. Opin. Hematol. 7, 223-34.
8. Matutes E. and Polliack A. (2000) Morphological and immunophenotypic features of chronic lymphocytic leukemia. Rev. Clin. Exp. Hematol. 4, 22-47.
9. Mehta A, Hoffbrand, Victor. (2008) At a Glance Hematologi. Edisi kedua. Jakarta: Erlangga
10. Permono, Bambang H, dkk. (2006) Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia (IDAI).
11. Rai K.R., Sawitsky A., Cronkite E.P., Chanana A.D., R.N. and Pasternack B.S. (1975) Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46, 219-34.
12. Wierda W.g. and Kipps T.J. (1999) Chronic lymphocytic leukemia. Curr. Opin. Hematol. 6, 253-61.
13. Gleadle, Jonathan. At a Glance: Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik. Jakarta: EMS. 2007.
14. Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Kapita selekta: hematologi. Edisi IV. Jakarta: EGC. 2005.
15. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Edisi IV. Jakarta: FKUI. 2007.
16. Goldberg,Corinne. Bone Marrow and Biopsy. Diunduh dari http://emedicine.medscape.com/ 2015.
17. Liu, Delong. Chronic Lymphocytic Leukemia. Diunduh dari http://emedicine.medscape.com/ 2015.
18. Besa, Emanuel C. hairy cell leukemia. Diunduh dari http://emedicine.medscape.com/. 2015.

         Kata Kunci Pencarian : Leukemia Limfositik Kronik, CLL, Skripsi, Makalah, Ilmu Penyakit Dalam, Tesis, Hematologi, SKP (Satuan Kredit Profesi), Kompetensi, pdf, word, .pdf, .doc, .docx, Referat, Jurnal, Karya Tulis Ilmiah, Desertasi, Disertasi, Refrat, modul BBDM, Belajar Bertolak Dari Masalah, Problem Based  Learning, askep (asuhan keperawatan)