Definisi
Hepatitis fulminan adalah suatu jenis hepatitis tahap lanjut, di mana perjalanan penyakitnya berkembang dengan cepat, terjadi ikterus yang semakin berat, kuning seluruh tubuh, timbul gejala neurologi atau ensefalopati hepatik, kemudian dapat masuk ke dalam keadaan koma dan gagal hati akut. Kondisi ini adalah suatu sindrom langka dengan nekrosis masif parenkim hati dan penurunan ukuran hati (atrofi kuning akut) yang biasanya terjadi setelah infeksi virus hepatitis tertentu, pajanan terhadap agen toksik, atau cedera yang disebabkan oleh obat.
Gagal hati akut merupakan istilah luas yang mencakup kegagalan hati fulminan dan gagal hati subfulminan (atau gagal hati onset lambat). Kegagalan hati fulminan umumnya digunakan untuk menggambarkan perkembangan ensefalopati dalam waktu 8 minggu dari timbulnya gejala pada pasien dengan hati yang sebelumnya sehat. Istilah kegagalan hati subfulminant biasanya digunakan untuk pasien dengan penyakit hati hingga 26 minggu sebelum berkembangnya suatu ensefalopati hepatik. Gagal hati akut adalah kondisi yang tidak biasa di mana kerusakan fungsi hati yang cepat menyebabkan koagulopati, biasanya dengan International Normalisation Ratio (INR) lebih besar dari 1,5, dan perubahan dalam status mental (ensefalopati) dari individu yang sebelumnya sehat. Gagal hati akut sering mempengaruhi orang muda dan membawa angka kematian yang sangat tinggi.
Terdapat perbedaan penting antara kegagalan hepatik fulminan pada anak-anak kegagalan hepatik fulminan pada orang dewasa. Misalnya, pada anak-anak dengan kegagalan hepatik fulminan, ensefalopati mungkin tidak ada, tertunda atau tidak dikenali. The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) telah menghasilkan pedoman tentang manajemen gagal hati akut pada orang dewasa.
Beberapa pasien dengan penyakit hati kronis yang sebelumnya tidak diidentifikasi dapat mengalami dekompensasi dan mengalami gagal hati; walaupun ini bukan kegagalan hepatik fulminan secara teknis, membedakan seperti itu pada saat pemeriksaan mungkin tidak memungkinkan. Pasien dengan penyakit Wilson, hepatitis B yang didapat secara menurun, atau hepatitis autoimun dapat dimasukkan kategori penyakit ini (kegagalan hepatik fulminan) terlepas dari kemungkinan sirosis, jika penyakit mereka telah nyata selama kurang dari 26 minggu.
Langkah paling penting dalam penilaian pasien dengan gagal hati akut adalah mengidentifikasi penyebabnya, karena penyebab tertentu menuntut perawatan segera dan spesifik. Hepatotoksisitas terkait obat, terutama dari asetaminofen, adalah penyebab utama gagal hati akut di berbagai negara.
Aspek terpenting dari penanganan adalah memberikan dukungan perawatan intensif yang baik. Perhatian yang cermat harus diberikan pada manajemen cairan dan hemodinamik. Pemantauan parameter metabolik, pengawasan terhadap infeksi, pemeliharaan nutrisi, dan pengenalan segera adanya perdarahan gastrointestinal sangat penting.
Berbagai obat mungkin diperlukan karena berbagai komplikasi yang terjadi akibat gagal hati fulminan. Dalam kasus tertentu, penangkal yang secara efektif mengikat atau menghilangkan racun sangat penting.
Pengembangan suatu sistem pendukung (support system) hati memberikan beberapa harapan prognosis lebih baik bagi kualitas hidup beberapa pasien dengan kegagalan hepatik fulminan, meskipun sistem ini tetap merupakan tindakan sementara dan, sampai saat ini, tidak memiliki dampak pada angka harapan hidup. Modalitas terapi investigasi lainnya, termasuk hipotermia, telah diusulkan tetapi tetap belum terbukti.
Hasil akhir gagal hati akut tergantung dari etiologi, derajat ensefalopati, dan komplikasi terkait. Meskipun mortalitas dari kegagalan hepatik fulminan tetap tinggi secara signifikan, tindakan perawatan intensif yang ditingkatkan dan penggunaan transplantasi hati ortotopik telah meningkatkan kelangsungan hidup dari kurang dari 20% menjadi sekitar 60%.
Gejala dan Tanda
Tanda dan gejala kegagalan akut dapat meliputi:
- Ensefalopati
- Edema serebral: Dapat menyebabkan tanda-tanda peningkatan tekanan intrakranial (ICP) (misalnya, papilledema, hipertensi, bradikardia)
- Penyakit kuning (Jaundice) : Sering hadir tetapi tidak selalu
- Hipotensi dan takikardia: Akibat berkurangnya resistensi vaskular sistemikKelunakan pada pemeriksaan kuadran kanan atas (Dapat Bervariasi)
- Perubahan ukuran hati: Mungkin mengecil karena nekrosis hati atau mungkin membesar karena gagal jantung, hepatitis virus, atau sindrom Budd-Chiari
- Asites: Potensi untuk terjadinya trombosis vena hepatik dengan perkembangan yang cepat dengan adanya gagal hati fulminan yang disertai dengan nyeri perut
- Hematemesis atau melena: Karena pendarahan saluran cerna bagian atas (GI)
Ada banyak penyebab kegagalan hati fulminan, tetapi hepatotoksisitas akibat asetaminofen dan reaksi obat idiosinkratik adalah penyebab paling umum yang terjadi. Untuk hampir 15% pasien, penyebabnya tetap tak tentu (idiopatik).
Hepatitis virus dapat menyebabkan kegagalan hati. Hepatitis A dan B berperan dalam sebagian besar kasus ini. Di negara berkembang, infeksi virus hepatitis B akut (HBV) mendominasi sebagai penyebab gagal hati fulminan karena tingginya prevalensi penyakit.
Hepatitis C jarang menyebabkan gagal hati akut. Hepatitis D, sebagai koinfeksi atau superinfeksi dengan virus hepatitis B, dapat menyebabkan gagal hati fulminan. Hepatitis E (sering diamati pada wanita hamil) di daerah endemik merupakan penyebab penting kegagalan hati fulminan. Hepatitis autoimun juga dapat menyebabkan kegagalan hati.
Penyebab atipikal hepatitis virus dan gagal hati fulminan meliputi:
- Sitomegalovirus
- Virus demam berdarah
- Virus herpes simpleks
- Paramyxovirus
- Virus Epstein-Barr
Hepatotoksisitas yang disebabkan obat
Banyak obat (baik yang diresepkan maupun yang tidak resmi) yang terlibat dalam berkembangnya gagal hati fulminan. Drug-induced liver injury (DILI) adalah penyebab utama transplantasi hati yang meningkat; di negara-negara Barat, DILI adalah penyebab utama gagal hati akut pada orang dewasa. Agen (obat) yang lebih umum dibahas di bawah ini.
Reaksi obat idiosinkratik dapat terjadi dengan hampir semua obat. Untungnya, ini jarang menyebabkan kegagalan hati fulminan, meskipun ini adalah bentuk paling umum dari reaksi obat yang mengarah pada kegagalan hati fulminan (dengan pengecualian keracunan asetaminofen).
Acetaminophen (juga dikenal sebagai paracetamol dan N-acetyl-p-aminophenol [APAP]) dapat menyebabkan gagal hati akibat overdosis yang disengaja atau tidak disengaja. Dalam studi di amerika serikat, penggunaan asetaminofen yang tidak disengaja menyumbang 48% kasus, sedangkan 44% kasus disebabkan oleh penggunaan yang disengaja; dalam 8% kasus, niatnya tidak diketahui. Penggunaan alkohol kronis dapat sangat meningkatkan kerentanan terhadap hepatotoksisitas dari asetaminofen karena cadangan glutathione yang berkurang. Beberapa pasien dengan gagal hati akut memiliki toksisitas acetaminophen yang tidak teridentifikasi atau tidak pasti. Kasus-kasus ini dapat didiagnosis dengan uji adduksi acetaminophen-sistein yang sangat spesifik. Tetapi pengujian ini saat ini tidak tersedia untuk penggunaan klinis rutin.
Fluoroquinolon terkadang dikaitkan dengan adanya peningkatan ringan atau sementara dari kadar aminotransferase. Secara khusus, moksifloksasin telah diidentifikasi sebagai satu faktor risiko gagal hati akut. Sebuah studi oleh Paterson et al meneliti risiko cedera hati akut yang terkait dengan penggunaan moxifloxacin relatif terhadap antibiotik lain. Hasil penelitian menunjukkan adanya hubungan antara moxifloxacin dan peningkatan risiko gagal hati akut di antara orang dewasa berusia 66 tahun atau lebih tanpa riwayat penyakit hati yang dirawat di rumah sakit karena cedera hati akut dalam waktu 30 hari setelah menerima resep untuk antibiotic tersebut.
Obat-obatan yang membutuhkan resep yang ditemukan dapat menyebabkan terjadinya reaksi hipersensitivitas idiosinkratik meliputi:
Hepatotoksisitas terkait racun (toksin)
Racun berikut dikaitkan dengan toksisitas hepatik pada dosis tertentu:
Gagal hati dalam kehamilan
Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) sering berujung pada kegagalan hati fulminan. AFLP biasanya terjadi pada trimester ketiga; preeklampsia berkembang pada sekitar 50% pasien ini. AFLP diperkirakan terjadi pada 0,008% kehamilan.
Penyebab paling umum dari ikterus akut pada kehamilan adalah hepatitis virus akut, dan sebagian besar dari pasien ini tidak mengalami gagal hati fulminan. Satu-satunya perkecualian utama untuk ini adalah pasien hamil yang menderita infeksi virus hepatitis E, yang perkembangannya sering menjadi gagal hati fulminan dan seringkali berakibat fatal.
Riwayat pajanan pada pasien dengan hepatitis E biasanya muncul untuk riwayat perjalanan dan / atau tempat tinggal di Timur Tengah, India dan Meksiko, atau daerah endemis lainnya. Di negara maju, hepatitis E relatif jarang tetapi harus dipertimbangkan dalam kondisi tertentu.
Sindrom HELLP (hemolisis, peningkatan enzim hati, trombosit rendah) terjadi pada 0,1-0,6% kehamilan. Biasanya dikaitkan dengan preeklampsia dan jarang menyebabkan gagal hati.
Penyebab karena pembuluh darah
Berikut ini adalah penyebab kegagalan hepatik karena faktor vaskular:
Epidemiologi
Hepatitis terutama hepatitis virus merupakan sebuah fenomena gunung es, dimana penderita yang tercatat atau yang datang ke layanan kesehatan lebih sedikit dari jumlah penderita sesungguhnya. Mengingat penyakit ini adalah penyakit kronis yang menahun, dimana pada saat orang tersebut telah terinfeksi, kondisi masih sehat dan belum menunjukkan gejala dan tanda yang khas, tetapi penularan terus berjalan.
Menurut hasil Riskesdas Kementerian Kesehatan Republik Indonesia tahun 2013, bahwa jumlah orang yang didiagnosis Hepatitis di fasilitas pelayanan kesehatan berdasarkan gejala-gejala yang ada, menunjukan peningkatan 2 kali lipat apabila dibandingkan dari data tahun 2007 dan 2013, hal ini dapat memberikan petunjuk awal kepada kita tentang upaya pengendalian di masa lalu, peningkatan akses, potensial masalah di masa yang akan datang apabila tidak segera dilakukan upaya-upaya yang serius.
Bila dilihat pada gambar grafik di atas pada tahun 2007, lima provinsi dengan prevalensi Hepatitis tertinggi adal.ah Nusa Tenggara Timur, Sulawesi Tengah, Aceh, Gorontalo dan Papua Barat sedangkan pada tahun 2013 lima provinsi dengan prevalensi tertinggi yaitu Nusa Tenggara Timur, Papua, Sulawesi Selatan, Sulawesi Tengah, dan Maluku Utara. Pada tahun 2013 ada 13 provinsi yang memiliki angka prevalensi di atas rata-rata nasional yaitu Nusa Tenggara Timur, Papua, Sulawesi Selatan, Sulawesi Tengah, Maluku, Sulawesi Tenggara, Sulawesi Utara, Aceh, Nusa Tenggara Barat, Maluku Utara, Kalimantan Tengah, Sumatera Utara, Kalimantan Selatan.
Dari tabel di atas terlihat karakteristik prevalensi Hepatitis tertinggi terdapat pada kelompok umur 65- 74 dan 45-54 (1,4%). Penderita Hepatitis baik pada laki-laki maupun perempuan, proporsinya tidak berbeda secara bermakna. Jenis pekerjaan juga mempengaruhi prevalensi Hepatitis, penderita Hepatitis banyak ditemukan pada petani / nelayan / buruh dibandingkan jenis pekerjaan yang lain.
Grafik di atas menunjukan prevalensi tertinggi pada donor darah yang terdeteksi positif Hepatitis C terjadi pada tahun 2009 dan 2010 (0,59%), sedangkan pada tahun 2012 merupakan prevalensi terendah (0,39%). Dan prevalensi tertinggi darah donor yang terdeteksi HBsAg positif pada tahun 2008 (2,13%) dan prevalensi terendah darah donor yang terdeteksi HBsAg yaitu pada tahun 2013 (1,64%).
Banyak obat (baik yang diresepkan maupun yang tidak resmi) yang terlibat dalam berkembangnya gagal hati fulminan. Drug-induced liver injury (DILI) adalah penyebab utama transplantasi hati yang meningkat; di negara-negara Barat, DILI adalah penyebab utama gagal hati akut pada orang dewasa. Agen (obat) yang lebih umum dibahas di bawah ini.
Reaksi obat idiosinkratik dapat terjadi dengan hampir semua obat. Untungnya, ini jarang menyebabkan kegagalan hati fulminan, meskipun ini adalah bentuk paling umum dari reaksi obat yang mengarah pada kegagalan hati fulminan (dengan pengecualian keracunan asetaminofen).
Acetaminophen (juga dikenal sebagai paracetamol dan N-acetyl-p-aminophenol [APAP]) dapat menyebabkan gagal hati akibat overdosis yang disengaja atau tidak disengaja. Dalam studi di amerika serikat, penggunaan asetaminofen yang tidak disengaja menyumbang 48% kasus, sedangkan 44% kasus disebabkan oleh penggunaan yang disengaja; dalam 8% kasus, niatnya tidak diketahui. Penggunaan alkohol kronis dapat sangat meningkatkan kerentanan terhadap hepatotoksisitas dari asetaminofen karena cadangan glutathione yang berkurang. Beberapa pasien dengan gagal hati akut memiliki toksisitas acetaminophen yang tidak teridentifikasi atau tidak pasti. Kasus-kasus ini dapat didiagnosis dengan uji adduksi acetaminophen-sistein yang sangat spesifik. Tetapi pengujian ini saat ini tidak tersedia untuk penggunaan klinis rutin.
Fluoroquinolon terkadang dikaitkan dengan adanya peningkatan ringan atau sementara dari kadar aminotransferase. Secara khusus, moksifloksasin telah diidentifikasi sebagai satu faktor risiko gagal hati akut. Sebuah studi oleh Paterson et al meneliti risiko cedera hati akut yang terkait dengan penggunaan moxifloxacin relatif terhadap antibiotik lain. Hasil penelitian menunjukkan adanya hubungan antara moxifloxacin dan peningkatan risiko gagal hati akut di antara orang dewasa berusia 66 tahun atau lebih tanpa riwayat penyakit hati yang dirawat di rumah sakit karena cedera hati akut dalam waktu 30 hari setelah menerima resep untuk antibiotic tersebut.
Obat-obatan yang membutuhkan resep yang ditemukan dapat menyebabkan terjadinya reaksi hipersensitivitas idiosinkratik meliputi:
- Antibiotik (ampisilin-klavulanat, siprofloksasin, doksisiklin, eritromisin, isoniazid, nitrofurantoin, tetrasiklin)
- Antidepresan (amitriptyline, nortriptyline)
- Antiepileptik (fenitoin, valproat)
- Agen anestesi (halotan)
- Obat penurun lipid (atorvastatin, lovastatin, simvastatin)
- Agen imunosupresif (siklofosfamid, metotreksat)
- Agen antiinflamasi nonsteroid (NSAID)
- Salisilat (konsumsi agen ini dapat menyebabkan sindrom Reye)
- Lainnya (disulfiram, flutamide, emas, propylthiouracil)
Obat-obatan terlarang yang telah dikaitkan dengan reaksi hipersensitivitas idiosinkratik meliputi:
- Ekstasi (3,4-methylenedioxymethamphetamine [MDMA])
- Kokain (mungkin akibat iskemia hati)
Herbal atau obat-obatan alternatif yang telah dikaitkan dengan reaksi hipersensitivitas istimewa meliputi:
- Ginseng
- Minyak pennyroyal
- Poli Teucrium
- Teh kapar atau jerman
- Kawakawa
Pada Oktober 2013, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit / the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) mengeluarkan peringatan bahwa suplemen penurun berat badan dan binaraga OxyELITE Pro dikaitkan dengan hepatitis akut yang parah dan gagal hati fulminan.
Lo Re et al telah mengusulkan model prognostik baru untuk memprediksi risiko gagal hati akut pada pasien dengan cedera hati akibat obat yang mempertimbangkan jumlah trombosit pasien dan kadar bilirubin total ketimbang metode konvensional penilaian kadar alanine aminotransferase atau aspartate aminotransferase dan bilirubin total yang digunakan dalam hukum Hy. Mereka melaporkan sensitivitas yang tinggi dalam memprediksi gagal hati akut dengan model mereka dibandingkan dengan sensitivitas rendah tetapi spesifisitas tinggi ketika hukum Hy digunakan.
Baru-baru ini, para peneliti di Inggris dan Denmark mengembangkan model prediksi hasil statistik untuk mendukung pengambilan keputusan pada pasien dengan gagal hati akut yang diinduksi acetaminophen. Variabel termasuk usia pasien, skala koma Glasgow (GCS), pH arteri dan kadar laktat, kadar kreatinin, rasio normalisasi internasional (INR), dan gagal jantung, serta perubahan dalam kadar INR dan laktat.
Racun berikut dikaitkan dengan toksisitas hepatik pada dosis tertentu:
- Racun jamur Amanita phalloides
- Bacillus cereus toxin
- Toksin Cyanobacteria
- Pelarut organik (misalnya, karbon tetraklorida)
- Fosfor kuning
Gagal hati dalam kehamilan
Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) sering berujung pada kegagalan hati fulminan. AFLP biasanya terjadi pada trimester ketiga; preeklampsia berkembang pada sekitar 50% pasien ini. AFLP diperkirakan terjadi pada 0,008% kehamilan.
Penyebab paling umum dari ikterus akut pada kehamilan adalah hepatitis virus akut, dan sebagian besar dari pasien ini tidak mengalami gagal hati fulminan. Satu-satunya perkecualian utama untuk ini adalah pasien hamil yang menderita infeksi virus hepatitis E, yang perkembangannya sering menjadi gagal hati fulminan dan seringkali berakibat fatal.
Riwayat pajanan pada pasien dengan hepatitis E biasanya muncul untuk riwayat perjalanan dan / atau tempat tinggal di Timur Tengah, India dan Meksiko, atau daerah endemis lainnya. Di negara maju, hepatitis E relatif jarang tetapi harus dipertimbangkan dalam kondisi tertentu.
Sindrom HELLP (hemolisis, peningkatan enzim hati, trombosit rendah) terjadi pada 0,1-0,6% kehamilan. Biasanya dikaitkan dengan preeklampsia dan jarang menyebabkan gagal hati.
Penyebab metabolik
Penyakit metabolik berikut dapat menyebabkan gagal hati:
- Galaktosemia
- Kekurangan lesitin-kolesterol asiltransferase
- Kekurangan alfa1-antitripsin
- Intoleransi fruktosa
- Penyakit Wilson
- Reye syndrome
- Tirosinemia
Berikut ini adalah penyebab kegagalan hepatik karena faktor vaskular:
- Hepatitis iskemik (pertimbangkan terutama dalam pengaturan hipotensi berat atau kemoembolisasi tumor hati baru-baru ini)
- Trombosis vena hati (sindrom Budd-Chiari)
- Penyakit veno-oklusif hati
- Trombosis vena porta
- Trombosis arteri hepatik (pertimbangkan posttransplant)
Keganasan
Keganasan yang dapat menyebabkan gagal hati meliputi:
- Tumor hati primer (biasanya karsinoma hepatoseluler, jarang kolangiokarsinoma)
- Tumor sekunder (metastasis hati luas atau infiltrasi dari adenokarsinoma, seperti payudara dan paru-paru, dan primer melanoma [umum]; limfoma; leukemia)
Penyebab Lain-lain
Penyebab lain dari gagal hati termasuk penyakit Still-onset dewasa/ adult onset still disease (AOSD), sengatan suhu panas, dan kegagalan fungsi cangkok primer pada penerima transplantasi hati.
Epidemiologi
Hepatitis terutama hepatitis virus merupakan sebuah fenomena gunung es, dimana penderita yang tercatat atau yang datang ke layanan kesehatan lebih sedikit dari jumlah penderita sesungguhnya. Mengingat penyakit ini adalah penyakit kronis yang menahun, dimana pada saat orang tersebut telah terinfeksi, kondisi masih sehat dan belum menunjukkan gejala dan tanda yang khas, tetapi penularan terus berjalan.
Menurut hasil Riskesdas Kementerian Kesehatan Republik Indonesia tahun 2013, bahwa jumlah orang yang didiagnosis Hepatitis di fasilitas pelayanan kesehatan berdasarkan gejala-gejala yang ada, menunjukan peningkatan 2 kali lipat apabila dibandingkan dari data tahun 2007 dan 2013, hal ini dapat memberikan petunjuk awal kepada kita tentang upaya pengendalian di masa lalu, peningkatan akses, potensial masalah di masa yang akan datang apabila tidak segera dilakukan upaya-upaya yang serius.
 |
| Prevalensi Hepatitis Menurut Provinsi Tahun 2007 dan 2013 |
Bila dilihat pada gambar grafik di atas pada tahun 2007, lima provinsi dengan prevalensi Hepatitis tertinggi adal.ah Nusa Tenggara Timur, Sulawesi Tengah, Aceh, Gorontalo dan Papua Barat sedangkan pada tahun 2013 lima provinsi dengan prevalensi tertinggi yaitu Nusa Tenggara Timur, Papua, Sulawesi Selatan, Sulawesi Tengah, dan Maluku Utara. Pada tahun 2013 ada 13 provinsi yang memiliki angka prevalensi di atas rata-rata nasional yaitu Nusa Tenggara Timur, Papua, Sulawesi Selatan, Sulawesi Tengah, Maluku, Sulawesi Tenggara, Sulawesi Utara, Aceh, Nusa Tenggara Barat, Maluku Utara, Kalimantan Tengah, Sumatera Utara, Kalimantan Selatan.
 |
| Prevalensi Hepatitis Menurut Karakteristik di Indonesia Tahun 2013 |
 |
| Prevalensi HBsAg dan HCV Darah Donor di UTD PMI Seluruh Indonesia Tahun 2008 - 2013 |
Patofisiologi
Perkembangan edema serebral adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan gagal hati akut. Etiologi hipertensi intrakranial (ICH) ini tidak sepenuhnya dipahami, tetapi dianggap multifaktorial.
Secara singkat, hyperammonemia mungkin terlibat dalam pengembangan edema serebral. Edema otak diduga berasal dari sitotoksik dan vasogenik.
Profil sitokin juga rusak. Peningkatan konsentrasi serum endotoksin bakteri, faktor nekrosis tumor-alpha (TNF-α), interleukin (IL) -1, dan IL-6 telah ditemukan pada kegagalan hati fulminan.
Edema sitotoksik
Edema sitotoksik adalah konsekuensi dari gangguan osmoregulasi seluler di otak, yang akan menghasilkan edema astrosit. Pembengkakan astrosit kortikal adalah pengamatan paling umum dalam studi neuropatologis edema otak pada gagal hati akut.
Di otak, amonia didetoksifikasi menjadi glutamin melalui proses perantara glutamat oleh glutamin sintetase. Akumulasi glutamin dalam astrosit menyebabkan pembengkakan astrosit dan edema otak. Ada bukti yang jelas tentang peningkatan konsentrasi otak glutamin pada model hewan gagal hati akut. Hubungan antara kadar amonia dan glutamin yang tinggi dan peningkatan ICH telah dilaporkan terjadi pada manusia.
Hepatotoksisitas Asetaminofen
Perkembangan gagal hati merupakan hasil akhir umum dari berbagai penyebab yang potensial, seperti yang ditunjukkan dengan diagnosis banding yang luas akan penyakit. Seperti banyak obat lainnya yang menjalani metabolisme hati (dalam hal ini, oleh sitokrom P-450), metabolit oksidatif asetaminofen lebih toksik daripada obat. Metabolit aktif N-acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI) yang aktif sangat reaktif tampaknya memediasi banyak kerusakan terkait asetaminofen pada jaringan hati dengan membentuk ikatan kovalen dengan protein seluler.
Normalnya, NAPQI dimetabolisme dengan adanya glutathione menjadi N-acetyl-p-aminophenol-mercaptopurine. Glutathione memadamkan metabolit reaktif ini dan bertindak untuk mencegah oksidasi spesifik dari struktur seluler, yang dapat mengakibatkan disfungsi hepatoseluler yang parah.
Mekanisme khusus pada penyakit ini ini gagal dalam dua situasi yang berbeda namun sama pentingnya. Yang pertama adalah overdosis asetaminofen. Konsumsi asetaminofen lebih dari 10 g hanya membanjiri simpanan glutathione hati yang normal, sehingga metabolit reaktif dapat keluar.
Skenario kedua dan kurang jelas terjadi pada pasien yang mengonsumsi alkohol secara teratu berbarengan dengan konsumsi asetaminofen. Ini tidak selalu membutuhkan riwayat penyalahgunaan alkohol atau alkoholisme. Bahkan seorang peminum moderat atau sosial yang secara konsisten mengonsumsi satu atau dua minuman setiap hari dapat cukup menghabiskan cadangan glutathione intrahepatik. Hal ini menghasilkan potensi hepatotoksisitas yang mematikan dari apa yang sebaliknya merupakan dosis asetaminofen yang aman (di bawah dosis total maksimum 4 gram / hari) pada individu yang tidak terduga. Pasien dengan gagal hati akut mungkin memiliki toksisitas asetaminofen yang tidak teridentifikasi atau tidak pasti.
Faktor vasogenik
Peningkatan volume darah intrakranial dan aliran darah otak adalah suatu faktor dalam proses gagal hati akut. Meningkatnya aliran darah otak disebabkan oleh gangguan autoregulasi otak. Gangguan autoregulasi otak diperkirakan dimediasi oleh peningkatan konsentrasi sistemik nitrat oksida, yang bertindak sebagai vasodilator yang kuat.
Kegagalan organ multisistem
Konsekuensi lain dari kegagalan hati fulminan adalah terjadinya kegagalan organ multisistem, yang sering diamati dalam konteks suatu keadaan sirkulasi yang hiperdinamis yang menyerupai sepsis (resistensi vaskular sistemik rendah); oleh karena itu, insufisiensi sirkulasi dan perfusi organ yang buruk mungkin memicu atau memicu komplikasi dari gagal hati fulminan.
Diagnosis
Anamnesis
Riwayat pasien sangat berharga untuk menunjukkan kemungkinan penyebab gagal hati akut dan membimbing kea rah intervensi yang tepat. Jika pasien tidak mampu, tanyakan anggota keluarga, pengasuh, dan teman dekat.
Dalam menanyakan riwayat, kumpulkan sedapat mungkin detail tentang hal-hal berikut:
Nilai pasien untuk tanda-tanda adanya ensefalopati. Dapat dibantu dengan tabel derajat ensefalopati di bawah ini.
Pemeriksaan Penunjang
Langkah paling penting pada pasien dengan gagal hati akut adalah mengidentifikasi penyebabnya. Prognosis pada gagal hati akut tergantung pada etiologinya. Gagal hati akut dari sebab-sebab tertentu menuntut perawatan segera dan spesifik. Penting juga untuk mengidentifikasi pasien yang akan menjadi kandidat untuk transplantasi hati.
Semua pasien dengan bukti klinis atau laboratorium hepatitis akut sedang atau berat harus memiliki pengukuran segera waktu protrombin (PT) dan evaluasi cermat status mental. Perpanjangan PT, serta rasio normalisasi internasional / international normalization rate (INR) di atas 1,5, atau perubahan sensoris mental adalah alasan untuk masuk rumah sakit atau dipindahkan ke unit khusus.
Sel darah lengkap (CBC) pada pasien dengan gagal hati dapat mengungkapkan trombositopenia.
Pertimbangkan elektroensefalografi dalam evaluasi pasien dengan ensefalopati jika kejang harus dikecualikan.
Pada tahun 2014, American College of Gastroenterology merilis pedoman baru untuk diagnosis dan manajemen cedera hati yang disebabkan oleh obat. Poin-poin utamanya diantaranya adalah :
Pemeriksaan Laboratorium
Perkembangan edema serebral adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan gagal hati akut. Etiologi hipertensi intrakranial (ICH) ini tidak sepenuhnya dipahami, tetapi dianggap multifaktorial.
Secara singkat, hyperammonemia mungkin terlibat dalam pengembangan edema serebral. Edema otak diduga berasal dari sitotoksik dan vasogenik.
Profil sitokin juga rusak. Peningkatan konsentrasi serum endotoksin bakteri, faktor nekrosis tumor-alpha (TNF-α), interleukin (IL) -1, dan IL-6 telah ditemukan pada kegagalan hati fulminan.
Edema sitotoksik
Edema sitotoksik adalah konsekuensi dari gangguan osmoregulasi seluler di otak, yang akan menghasilkan edema astrosit. Pembengkakan astrosit kortikal adalah pengamatan paling umum dalam studi neuropatologis edema otak pada gagal hati akut.
Di otak, amonia didetoksifikasi menjadi glutamin melalui proses perantara glutamat oleh glutamin sintetase. Akumulasi glutamin dalam astrosit menyebabkan pembengkakan astrosit dan edema otak. Ada bukti yang jelas tentang peningkatan konsentrasi otak glutamin pada model hewan gagal hati akut. Hubungan antara kadar amonia dan glutamin yang tinggi dan peningkatan ICH telah dilaporkan terjadi pada manusia.
Hepatotoksisitas Asetaminofen
Perkembangan gagal hati merupakan hasil akhir umum dari berbagai penyebab yang potensial, seperti yang ditunjukkan dengan diagnosis banding yang luas akan penyakit. Seperti banyak obat lainnya yang menjalani metabolisme hati (dalam hal ini, oleh sitokrom P-450), metabolit oksidatif asetaminofen lebih toksik daripada obat. Metabolit aktif N-acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI) yang aktif sangat reaktif tampaknya memediasi banyak kerusakan terkait asetaminofen pada jaringan hati dengan membentuk ikatan kovalen dengan protein seluler.
Normalnya, NAPQI dimetabolisme dengan adanya glutathione menjadi N-acetyl-p-aminophenol-mercaptopurine. Glutathione memadamkan metabolit reaktif ini dan bertindak untuk mencegah oksidasi spesifik dari struktur seluler, yang dapat mengakibatkan disfungsi hepatoseluler yang parah.
Mekanisme khusus pada penyakit ini ini gagal dalam dua situasi yang berbeda namun sama pentingnya. Yang pertama adalah overdosis asetaminofen. Konsumsi asetaminofen lebih dari 10 g hanya membanjiri simpanan glutathione hati yang normal, sehingga metabolit reaktif dapat keluar.
Skenario kedua dan kurang jelas terjadi pada pasien yang mengonsumsi alkohol secara teratu berbarengan dengan konsumsi asetaminofen. Ini tidak selalu membutuhkan riwayat penyalahgunaan alkohol atau alkoholisme. Bahkan seorang peminum moderat atau sosial yang secara konsisten mengonsumsi satu atau dua minuman setiap hari dapat cukup menghabiskan cadangan glutathione intrahepatik. Hal ini menghasilkan potensi hepatotoksisitas yang mematikan dari apa yang sebaliknya merupakan dosis asetaminofen yang aman (di bawah dosis total maksimum 4 gram / hari) pada individu yang tidak terduga. Pasien dengan gagal hati akut mungkin memiliki toksisitas asetaminofen yang tidak teridentifikasi atau tidak pasti.
Peningkatan volume darah intrakranial dan aliran darah otak adalah suatu faktor dalam proses gagal hati akut. Meningkatnya aliran darah otak disebabkan oleh gangguan autoregulasi otak. Gangguan autoregulasi otak diperkirakan dimediasi oleh peningkatan konsentrasi sistemik nitrat oksida, yang bertindak sebagai vasodilator yang kuat.
Kegagalan organ multisistem
Konsekuensi lain dari kegagalan hati fulminan adalah terjadinya kegagalan organ multisistem, yang sering diamati dalam konteks suatu keadaan sirkulasi yang hiperdinamis yang menyerupai sepsis (resistensi vaskular sistemik rendah); oleh karena itu, insufisiensi sirkulasi dan perfusi organ yang buruk mungkin memicu atau memicu komplikasi dari gagal hati fulminan.
Diagnosis
Anamnesis
Riwayat pasien sangat berharga untuk menunjukkan kemungkinan penyebab gagal hati akut dan membimbing kea rah intervensi yang tepat. Jika pasien tidak mampu, tanyakan anggota keluarga, pengasuh, dan teman dekat.
Dalam menanyakan riwayat, kumpulkan sedapat mungkin detail tentang hal-hal berikut:
- Tanggal timbulnya ikterus dan ensefalopati
- Penggunaan alkohol
- Penggunaan obat-obatan (resep dan terlarang atau rekreasi)
- Penggunaan jamu atau obat tradisional
- Paparan toksin hati (jamur, pelarut organik, fosfor yang terkandung dalam kembang api).
- Bukti komplikasi (misalnya, gagal ginjal, kejang, perdarahan, infeksi)
- Riwayat keluarga dengan penyakit hati (penyakit Wilson)
- Paparan faktor risiko hepatitis virus (perjalanan, transfusi, kontak seksual, pekerjaan, tindik badan)
Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan fisik meliputi penilaian yang cermat dan dokumentasi status mental pasien dan pencarian patognomonis penyakit hati kronis. Penyakit kuning sering tetapi tidak selalu ada. Nyeri tekan kuadran kanan atas dapat bervariasi untuk tiap individu. Ukuran hati mungkin kecil, menunjukkan kehilangan volume yang signifikan karena nekrosis hati. Hati yang membesar dapat terlihat dengan gagal jantung, hepatitis virus, atau sindrom Budd-Chiari.
Perkembangan edema serebral pada akhirnya dapat menimbulkan manifestasi peningkatan tekanan intrakranial (ICP), termasuk papil edema, hipertensi, dan bradikardia.
Perkembangan asites yang cepat, terutama jika diamati pada pasien dengan gagal hati fulminan disertai dengan nyeri perut, menunjukkan kemungkinan trombosis vena hepatik (sindrom Budd-Chiari).
Hematemesis atau melena akibat perdarahan saluran cerna bagian atas dapat mempersulit kegagalan hati fulminan.
Biasanya, pasien dapat mengalami hipotensi dan takikardik sebagai hasil dari penurunan resistensi vaskular sistemik yang menyertai kegagalan hati fulminan, suatu pola yang tidak dapat dibedakan dari syok septik. Meskipun tanda ini mungkin khas untuk kegagalan hati, penting untuk mempertimbangkan kemungkinan infeksi yang terjadi (terutama peritonitis bakterial spontan).
Nilai pasien untuk tanda-tanda adanya ensefalopati. Dapat dibantu dengan tabel derajat ensefalopati di bawah ini.
 |
| Tabel Derajat Grading Gejala dan Tanda Ensefalopati |
Pemeriksaan Penunjang
Langkah paling penting pada pasien dengan gagal hati akut adalah mengidentifikasi penyebabnya. Prognosis pada gagal hati akut tergantung pada etiologinya. Gagal hati akut dari sebab-sebab tertentu menuntut perawatan segera dan spesifik. Penting juga untuk mengidentifikasi pasien yang akan menjadi kandidat untuk transplantasi hati.
Semua pasien dengan bukti klinis atau laboratorium hepatitis akut sedang atau berat harus memiliki pengukuran segera waktu protrombin (PT) dan evaluasi cermat status mental. Perpanjangan PT, serta rasio normalisasi internasional / international normalization rate (INR) di atas 1,5, atau perubahan sensoris mental adalah alasan untuk masuk rumah sakit atau dipindahkan ke unit khusus.
Sel darah lengkap (CBC) pada pasien dengan gagal hati dapat mengungkapkan trombositopenia.
Pertimbangkan elektroensefalografi dalam evaluasi pasien dengan ensefalopati jika kejang harus dikecualikan.
Pada tahun 2014, American College of Gastroenterology merilis pedoman baru untuk diagnosis dan manajemen cedera hati yang disebabkan oleh obat. Poin-poin utamanya diantaranya adalah :
- Cedera hati yang diinduksi obat adalah diagnosis eliminasi kemungkinan lainnya; pencarian riwayat dan pemeriksaan menyeluruh harus dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan etiologi lainnya
- Biopsi hati sebaiknya dipertimbangkan untuk membantu mengkonfirmasi keberadaan cedera hati yang diinduksi oleh obat, jika hepatitis autoimun dicurigai berkaitan dengan kondisi tersebut, terutama ketika terapi agen imunosupresif sedang direncanakan
- Skala Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) yang banyak digunakan dapat mengecilkan risiko cedera hati yang sebenarnya yang diakibatkan dengan suplemen herbal dan makanan
Pemeriksaan Laboratorium
Waktu protrombin (PT)
PT dan / atau rasio normalisasi internasional (INR) digunakan untuk menentukan keberadaan dan tingkat keparahan koagulopati. Ini adalah penanda sensitif kegagalan sintetik hati dan biasanya abnormal dalam pengaturan kegagalan hati fulminan. Hasil dapat diperburuk karena penyebab ekstrahepatik (misalnya, defisiensi vitamin K, koagulasi intravaskular diseminata [DIC], koagulopati konsumtif).
Enzim hati
Tingkat transaminase (aspartate aminotransferase [AST] / serum glutamic-oxaloacetic transaminase [SGOT], dan alanine aminotransferase [ALT] / serum glutamic-pyruvic transaminase [SGPT]) sering meningkat secara dramatis sebagai akibat dari nekrosis hepatocellular yang parah.
Dalam kasus toksisitas asetaminofen (terutama yang ditingkatkan alkohol), kadar AST dan ALT mungkin lebih dari 10.000 U / L. Tingkat alkaline phosphatase (ALP) mungkin normal atau meningkat.
Bilirubin serum
Menurut definisi, kadar bilirubin serum pasti meningkat pada kegagalan hati fulminan. Kadarnya naik seiring dengan disfungsi hati yang memburuk. Kadar bilirubin serum yang meningkat hingga lebih dari 4 mg / dL menunjukkan prognosis yang buruk dalam pengaturan keracunan asetaminofen.
Amonia serum
Tingkat serum amonia dapat meningkat secara dramatis pada pasien dengan gagal hati fulminan. Tingkat amonia serum arteri adalah pengukuran yang paling akurat, tetapi kadar amonia vena umumnya dapat diterima. Peningkatan kadar amonia serum tidak mengesampingkan kemungkinan penyebab lain untuk perubahan status mental (terutama, peningkatan tekanan intrakranial dan kejang).
Glukosa serum
Kadar glukosa serum mungkin sangat rendah. Penurunan ini hasil dari penurunan produksi glikogen dan glukoneogenesis.
Serum laktat
Kadar laktat darah arteri, baik pada 4 jam (> 3,5 mmol / L) atau pada 12 jam (> 3,0 mmol / L), merupakan prediktor awal hasil dari suatu gagal hati akut yang diinduksi asetaminofen. Kadar laktat darah sering meningkat sebagai akibat dari gangguan perfusi jaringan, yang meningkatkan produksi, dan penurunan pembersihan oleh hati.
Pasien dengan peningkatan kadar laktat mungkin memiliki asidosis metabolik terkait karena peningkatan kesenjangan anion. Atau, kondisi ini dapat disertai dengan alkalosis pernapasan akibat hiperventilasi.
Gas darah arteri
Seperti halnya oksimetri nadi, evaluasi gas darah arteri bermanfaat untuk mengidentifikasi ketidakseimbangan asam-basa. Namun, karena gangguan signifikan dalam keseimbangan asam-basa, yang biasanya progresif, evaluasi gas darah arteri diperlukan, daripada hanya memantau oksimetri nadi. Disarankan dilakukan penempatan kateter arterial.
Selain itu, gas darah arteri dapat mengungkapkan adanya hipoksemia, yang merupakan masalah signifikan sebagai akibat sindrom gangguan pernapasan dewasa / adult respiratory distress syndrome (ARDS) atau penyebab lain (misalnya, pneumonia).
Kreatinin serum
Kadar kreatinin serum dapat meningkat, menandakan adanya perkembangan sindrom hepatorenal atau beberapa penyebab gagal ginjal akut lainnya.
Tembaga bebas (Copper) serum
Pasien dengan penyakit Wilson memiliki seruloplasmin rendah dan kadar tembaga serum total. Namun, ceruloplasmin bertindak sebagai reaktan fase akut serta transporter tembaga, dan kadarnya dapat meningkat (misalnya, dari peradangan aktif, kehamilan, atau pengobatan estrogen) atau tertekan dengan cara yang tidak spesifik akibat kegagalan hati. Dengan demikian, penentuan tembaga bebas serum (yaitu, tembaga yang tidak terikat seruloplasmin) penting untuk penenetuan ada tidaknya penyakit Wilson. Kegagalan hati fulminan akibat penyakit Wilson tampaknya berakibat fatal tanpa adanya terapi transplantasi.
Tingkat tembaga bebas ditentukan dengan mengurangi 3 kali lipat seruloplasmin (mg / dL) dari total kadar tembaga serum (μg / dL). Kadar tembaga bebas normal berkisar dari 1,3 hingga 1,9 μmol / L (8-12 µg / dl); pada penyakit Wilson, kadar melebihi 3,9 μmol / L (> 25 μg / dL).
Serum fosfat
Tingkat serum fosfat mungkin rendah. Telah dihipotesiskan bahwa hipofosfatemia berkembang pada orang yang hatinya beregenerasi dengan cepat. Peningkatan kadar fosfat menunjukkan gangguan regenerasi hati.
Penanda autoimun
Antibodi antinuklear (ANA), antibodi otot anti-halus (ASMA), dan kadar imunoglobulin adalah penanda penting untuk diagnosis hepatitis autoimun.
Skrining obat
Pertimbangkan skrining obat pada pasien yang merupakan penyalahguna obat intravena.
Pemeriksaan asetaminofen
Pada pasien dengan gagal hati akibat toksisitas acetaminophen, tingkat acetaminophen mungkin telah menurun pada saat pasien datang dengan gagal hati fulminan. Namun demikian, pengujian ini mungkin bermanfaat untuk keperluan dokumentasi.
Aditif protein asetamoinofen adalah biomarker spesifik dari toksisitas yang berhubungan dengan acetaminophen. Ini dapat diukur dalam darah. Pengukuran adduksi asetaminofen protein sangat berguna untuk diagnosis dalam kasus yang tidak memiliki data historis atau informasi klinis lainnya. Produk tambahan protein acetaminophen serum menurun secara paralel dengan aminotransferase dan dapat dideteksi hingga 7 hari.
Serologi Virus
Virus hepatitis A (HAV) immunoglobulin M (IgM), antigen permukaan hepatitis B (HBsAg), dan serologi IgM anticore virus hepatitis B (HBV) membantu mengidentifikasi adanya infeksi akut HAV atau HBV.
Hasil tes antibodi virus hepatitis C (HCV) mungkin tetap negatif selama beberapa minggu atau bulan. Pengujian berulang mungkin diperlukan, tetapi infeksi HCV akut sebagai penyebab gagal hati fulminan tampaknya sangat jarang terjadi. Jika ada kecurigaan klinis yang kuat, dapatkan tes viral load hepatitis C.
Jika uji HBsAg positif, pertimbangkan untuk menguji IgM virus hepatitis D (HDV). Tes ini sangat disarankan jika pasien diketahui sebagai pengguna narkoba suntikan intravena (IV).
Studi virus lain mungkin bermanfaat dalam pengaturan pasca transplantasi atau ketika pasien dalam keadaan imunosupresi berat. Studi tersebut termasuk viremia sitomegalovirus dan antigenemia sitomegalovirus. Juga pertimbangkan adanya virus herpes simpleks (HSV).
Kultur Darah
Sebagian besar pasien dengan gagal hati akut akan mengalami infeksi selama atau sebelum rawat inap. Pasien berisiko mengalami sepsis kateter dan komplikasi dari semua prosedur invasif lainnya. Infeksi jamur sering terjadi, kemungkinan besar sebagai akibat dari penurunan resistensi imun pasien dan pengobatan antibiotic.
Infeksi dapat mengakibatkan dengan bakteremia. Identifikasi dini dan pengobatan bakteremia penting karena mortalitas dari gagal hati fulminan meningkat secara signifikan dengan perkembangan komplikasi serius ini.
Ultrasonografi hati
Pemindaian ultrasonografi Doppler pada kegagalan hati fulminan dapat menemukan adanya asites dan dapat membentuk patensi dan aliran pada vena hepatika (memungkinkan penyingkiran diagnosis sindrom Budd-Chiari), arteri hepatik, dan vena portal.
Ultrasonografi hati mungkin tidak diperlukan jika ada penjelasan yang jelas akan adanya kegagalan hati. Namun, ini dapat membantu dokter dalam menyingkirkan kemungkinan keberadaan karsinoma hepatoseluler atau metastasis intrahepatik.
Penatalaksanaan Koagulopati
Dengan tidak adanya perdarahan, biasanya tidak perlu untuk memperbaiki kelainan pembekuan dengan fresh frozen plasma (FFP). Pengecualiannya adalah ketika prosedur invasif direncanakan atau dengan adanya koagulopati mendalam (rasio normalisasi internasional [INR]> 7).
Waktu protrombin (PT) dan waktu tromboplastin parsial (PTT) dapat memanjang ketika komponen koagulasi plasma terdilusi menjadi kurang dari 30%, dan perdarahan abnormal terjadi ketika mereka kurang dari 17%. Satu unit FFP meningkatkan faktor koagulasi sebesar 5%; 2 unit meningkatkannya sebesar 10%. Infus FFP 15 mL / kg berat badan atau 4 unit cukup untuk memperbaiki kekurangan tersebut.
Rekombinan faktor VIIa dapat digunakan pada pasien yang kondisinya tidak responsif terhadap FFP. Ini digunakan dalam dosis 4 μg / kg intravena (IV) dorong lebih dari 2-5 menit. PT dinormalisasi dalam 20 menit dan tetap dinormalisasi selama 3-4 jam berikutnya.
Transfusi trombosit tidak diperlukan kecuali sampai jumlah trombosit di bawah 10.000 / μL atau jika prosedur invasif sedang dilakukan dan jumlah trombosit kurang dari 50.000 / μL. Enam hingga 8 unit trombosit donor acak (1 trombosit unit donor acak / 10 kg) akan meningkatkan jumlah trombosit hingga lebih dari 50.000 / μL. Jumlah trombosit harus diperiksa setelah 1 jam dan 24 jam pemberian. Trombosit yang ditransfusikan bertahan 3-5 hari.
Pemantauan Hemodinamik
Gangguan hemodinamik yang konsisten dengan kegagalan organ multipel dapat terjadi pada gagal hati akut. Hipotensi (yaitu, tekanan darah sistolik <80 mm Hg) dapat ditemukan pada 15% pasien. Sebagian besar pasien akan membutuhkan resusitasi cairan saat masuk rumah sakit. Defisit volume intravaskular dapat terjadi saat masuk karena penurunan asupan oral atau kehilangan darah gastrointestinal.
Gangguan hemodinamik dapat menyerupai seperti pada keadaan sepsis atau sirosis dengan sindrom hepatorenal (resistansi vaskular sistemik yang rendah [SVR] dengan curah jantung normal atau meningkat). Katater arterial harus ditempatkan untuk pemantauan tekanan darah terus menerus.
Kateter Swan-Ganz harus ditempatkan, dan penggantian cairan dengan albumin koloid harus dipandu dengan pengamatan tekanan pengisian. Jika diperlukan, dopamin atau norepinefrin dapat digunakan untuk memperbaiki hipotensi.
Pasien dengan gagal hati akut, sesuai kebutuhan, berada pada status tidak boleh makan sendiri melalui mulut atau nothing by mouth (NPO). Mereka mungkin memerlukan sejumlah besar glukosa intravena (IV) untuk menghindari hipoglikemia.
Transplantasi hati adalah pengobatan definitif untuk gagal hati, tetapi diskusi terperinci mengenai topik ini sangatlah luas dan tidak akan dibahas secara lengkap pada artikel ini. Manajemen pra operasi ditekankan dalam bagian ini.
Medikamentosa
Beberapa obat mungkin diperlukan pada pasien dengan gagal hati akut karena berbagai macam komplikasi yang mungkin timbul dari kegagalan hati fulminan. Penurunan metabolisme hati dan potensi hepatotoksisitas yang menjadi masalah utama. Pada pasien dengan gagal hati akibat jamur Amanita phalloides atau toksisitas acetaminophen, penangkal (antidote) yang secara efektif mengikat atau menghilangkan racun yang relevan sangatlah penting.
1. Antidot (Penangkal)
Penangkal dapat menetralisir zat beracun dan menetralkan atau meniadakan segala bentuk efek keracunan.
Penicillin G (Pfizerpen)
Penicillin G intravena adalah obat pilihan untuk pengobatan keracunan jamur dari Amanita phalloides. Mekanisme kerjanya secara rinci untuk keadaan ini masih belum sepenuhnya dipahami.
Silibinin (Silibinin Plus)
Silibinin adalah turunan silymarin yang dapat larut dalam air, dan merupakan bahan aktif dari herbal yang dikenal sebagai milk thistle. Agen ini memiliki sifat antioksidan yang dapat menguntungkan bagi manajemen penyakit hati.
2. Diuretik osmotik
Hipertensi intrakranial pada gagal hati akut awalnya dikelola dengan menggunakan diuretik osmotik seperti manitol.
Mannitol (Osmitrol)
Diuresis osmotik dengan manitol intravena efektif dalam jangka pendek untuk mengurangi edema serebral. Pemberian manitol intravena (dalam dosis bolus 0,5-1 g / kg atau 50-100 g) direkomendasikan untuk mengobati hipertensi intrakranial pada gagal hati akut. Dosis dapat diulang satu atau dua kali, sesuai kebutuhan, asalkan osmolalitas serum tidak melebihi 320 mOsm / L. Volume berlebih adalah suatu risiko pada penggunaan manitol pada pasien dengan gangguan ginjal dan mungkin memerlukan penggunaan dialisis untuk menghilangkan kelebihan cairan.
4. Benzodiazepine
Ketika pasien dengan gagal hati fulminan jatuh lebih mendalam ke koma, kemampuan untuk melindungi jalan napas mereka dari aspirasi juga semakin berkurang. Benzodiazepin short acting dalam dosis rendah dapat digunakan sebelum intubasi.
Midazolam
Midazolam adalah obat penenang dari golongan benzodiazepine yang bekerja lebih singkat yang berguna pada pasien yang membutuhkan sedasi akut dan / atau jangka pendek. Midazolam digunakan untuk sedasi untuk pasien berventilasi secara mekanis (dibantu). Ini diberikan melalui infus intravena terus menerus untuk sedasi pada pasien yang diintubasi dan diventilasi secara mekanis.
5. Agen anestesi
Agen anestesi seperti propofol memiliki efek sedatif dan hipnotik yang digunakan pada saat induksi dan intubasi.
Propofol (Diprivan)
Propofol adalah obat penenang-hipnosis yang dapat mengurangi aliran darah otak dan hipertensi intrakranial. Propofol (50 mcg / kg / menit) dapat dimulai sebelum intubasi dan dilanjutkan sebagai infus.
Prognosis
Tingkat serum amonia dapat meningkat secara dramatis pada pasien dengan gagal hati fulminan. Tingkat amonia serum arteri adalah pengukuran yang paling akurat, tetapi kadar amonia vena umumnya dapat diterima. Peningkatan kadar amonia serum tidak mengesampingkan kemungkinan penyebab lain untuk perubahan status mental (terutama, peningkatan tekanan intrakranial dan kejang).
Glukosa serum
Kadar glukosa serum mungkin sangat rendah. Penurunan ini hasil dari penurunan produksi glikogen dan glukoneogenesis.
Serum laktat
Kadar laktat darah arteri, baik pada 4 jam (> 3,5 mmol / L) atau pada 12 jam (> 3,0 mmol / L), merupakan prediktor awal hasil dari suatu gagal hati akut yang diinduksi asetaminofen. Kadar laktat darah sering meningkat sebagai akibat dari gangguan perfusi jaringan, yang meningkatkan produksi, dan penurunan pembersihan oleh hati.
Pasien dengan peningkatan kadar laktat mungkin memiliki asidosis metabolik terkait karena peningkatan kesenjangan anion. Atau, kondisi ini dapat disertai dengan alkalosis pernapasan akibat hiperventilasi.
Gas darah arteri
Seperti halnya oksimetri nadi, evaluasi gas darah arteri bermanfaat untuk mengidentifikasi ketidakseimbangan asam-basa. Namun, karena gangguan signifikan dalam keseimbangan asam-basa, yang biasanya progresif, evaluasi gas darah arteri diperlukan, daripada hanya memantau oksimetri nadi. Disarankan dilakukan penempatan kateter arterial.
Selain itu, gas darah arteri dapat mengungkapkan adanya hipoksemia, yang merupakan masalah signifikan sebagai akibat sindrom gangguan pernapasan dewasa / adult respiratory distress syndrome (ARDS) atau penyebab lain (misalnya, pneumonia).
Kadar kreatinin serum dapat meningkat, menandakan adanya perkembangan sindrom hepatorenal atau beberapa penyebab gagal ginjal akut lainnya.
Tembaga bebas (Copper) serum
Pasien dengan penyakit Wilson memiliki seruloplasmin rendah dan kadar tembaga serum total. Namun, ceruloplasmin bertindak sebagai reaktan fase akut serta transporter tembaga, dan kadarnya dapat meningkat (misalnya, dari peradangan aktif, kehamilan, atau pengobatan estrogen) atau tertekan dengan cara yang tidak spesifik akibat kegagalan hati. Dengan demikian, penentuan tembaga bebas serum (yaitu, tembaga yang tidak terikat seruloplasmin) penting untuk penenetuan ada tidaknya penyakit Wilson. Kegagalan hati fulminan akibat penyakit Wilson tampaknya berakibat fatal tanpa adanya terapi transplantasi.
Tingkat tembaga bebas ditentukan dengan mengurangi 3 kali lipat seruloplasmin (mg / dL) dari total kadar tembaga serum (μg / dL). Kadar tembaga bebas normal berkisar dari 1,3 hingga 1,9 μmol / L (8-12 µg / dl); pada penyakit Wilson, kadar melebihi 3,9 μmol / L (> 25 μg / dL).
Serum fosfat
Tingkat serum fosfat mungkin rendah. Telah dihipotesiskan bahwa hipofosfatemia berkembang pada orang yang hatinya beregenerasi dengan cepat. Peningkatan kadar fosfat menunjukkan gangguan regenerasi hati.
Penanda autoimun
Antibodi antinuklear (ANA), antibodi otot anti-halus (ASMA), dan kadar imunoglobulin adalah penanda penting untuk diagnosis hepatitis autoimun.
Skrining obat
Pertimbangkan skrining obat pada pasien yang merupakan penyalahguna obat intravena.
Pada pasien dengan gagal hati akibat toksisitas acetaminophen, tingkat acetaminophen mungkin telah menurun pada saat pasien datang dengan gagal hati fulminan. Namun demikian, pengujian ini mungkin bermanfaat untuk keperluan dokumentasi.
Aditif protein asetamoinofen adalah biomarker spesifik dari toksisitas yang berhubungan dengan acetaminophen. Ini dapat diukur dalam darah. Pengukuran adduksi asetaminofen protein sangat berguna untuk diagnosis dalam kasus yang tidak memiliki data historis atau informasi klinis lainnya. Produk tambahan protein acetaminophen serum menurun secara paralel dengan aminotransferase dan dapat dideteksi hingga 7 hari.
Serologi Virus
Virus hepatitis A (HAV) immunoglobulin M (IgM), antigen permukaan hepatitis B (HBsAg), dan serologi IgM anticore virus hepatitis B (HBV) membantu mengidentifikasi adanya infeksi akut HAV atau HBV.
Hasil tes antibodi virus hepatitis C (HCV) mungkin tetap negatif selama beberapa minggu atau bulan. Pengujian berulang mungkin diperlukan, tetapi infeksi HCV akut sebagai penyebab gagal hati fulminan tampaknya sangat jarang terjadi. Jika ada kecurigaan klinis yang kuat, dapatkan tes viral load hepatitis C.
Jika uji HBsAg positif, pertimbangkan untuk menguji IgM virus hepatitis D (HDV). Tes ini sangat disarankan jika pasien diketahui sebagai pengguna narkoba suntikan intravena (IV).
Studi virus lain mungkin bermanfaat dalam pengaturan pasca transplantasi atau ketika pasien dalam keadaan imunosupresi berat. Studi tersebut termasuk viremia sitomegalovirus dan antigenemia sitomegalovirus. Juga pertimbangkan adanya virus herpes simpleks (HSV).
Kultur Darah
Sebagian besar pasien dengan gagal hati akut akan mengalami infeksi selama atau sebelum rawat inap. Pasien berisiko mengalami sepsis kateter dan komplikasi dari semua prosedur invasif lainnya. Infeksi jamur sering terjadi, kemungkinan besar sebagai akibat dari penurunan resistensi imun pasien dan pengobatan antibiotic.
Infeksi dapat mengakibatkan dengan bakteremia. Identifikasi dini dan pengobatan bakteremia penting karena mortalitas dari gagal hati fulminan meningkat secara signifikan dengan perkembangan komplikasi serius ini.
Ultrasonografi hati
Pemindaian ultrasonografi Doppler pada kegagalan hati fulminan dapat menemukan adanya asites dan dapat membentuk patensi dan aliran pada vena hepatika (memungkinkan penyingkiran diagnosis sindrom Budd-Chiari), arteri hepatik, dan vena portal.
Ultrasonografi hati mungkin tidak diperlukan jika ada penjelasan yang jelas akan adanya kegagalan hati. Namun, ini dapat membantu dokter dalam menyingkirkan kemungkinan keberadaan karsinoma hepatoseluler atau metastasis intrahepatik.
 |
| Penampakan asites pada USG abdomen |
CT SCAN
Pemindaian tomografi terkomputasi atau computed tomography (CT) (atau magnetic resonance imaging [MRI]) perut mungkin diperlukan untuk definisi lebih lanjut dari anatomi hati dan untuk membantu dokter menyingkirkan kemungkinan proses intra-abdominal lainnya, terutama jika pasien telah mengalami asites masif, jika pasien mengalami obesitas, atau jika transplantasi hati sedang direncanakan.
Media kontras intravena dapat membahayakan fungsi ginjal. Pertimbangkan untuk melakukan pemeriksaan bebas kontras.
Pemindaian CT kepala juga dapat membantu mengidentifikasi edema serebral, meskipun CT scan tidak dapat diandalkan menunjukkan bukti edema, terutama pada tahap awal. Pencitraan kepala dengan CT scan juga digunakan untuk menyingkirkan penyebab lain penurunan status mental, seperti lesi massa intrakranial (terutama hematoma) yang mungkin meniru edema dari kegagalan hati fulminan. Pemeriksaan ini juga dapat menyingkirkan kemungkinan hematoma subdural.
Pemantauan Tekanan Intrakranial
Ketika menegakkan diagnosis adanya hipertensi intrakranial atau edema serebral, pemantauan tekanan intrakranial seringkali diperlukan. Pemantauan juga memiliki nilai dalam membimbing manajemen selanjutnya.
Biasanya, kateter ekstradural lebih aman daripada kateter intradural. Namun, kateter intradural agak lebih akurat dan, di tangan ahli bedah saraf yang berpengalaman dengan penggunaannya, mungkin sama-sama aman.
Biopsi Hati dan Temuan Histologis
Biopsi hati perkutan dikontraindikasikan dalam keadaan adanya koagulopati. Namun, biopsi transjugular bermanfaat untuk diagnosis jika dicurigai adanya hepatitis autoimun, penyakit hati metastasis, limfoma, atau herpes simpleks hepatitis. Temuan biopsi hati mungkin tidak spesifik, tetapi secara umum, temuan tergantung pada etiologi yang mendasari kegagalan hati akut.
Spesimen biopsi hati pada pasien dengan hepatitis yang diinduksi (disebabkan) oleh pengobatan idiosinkratik yang mengarah pada kegagalan hati fulminan umumnya menunjukkan nekrosis panlobular. Pada pasien dengan gagal hati fulminan yang diinduksi acetaminophen, nekrosis centrilobular adalah tipikal tetapi cedera panlobular juga dapat teramati pada pemeriksaan histologis.
Hepatitis virus biasanya menghasilkan kerusakan panlobular dan mungkin sulit dibedakan dari hepatitis yang disebabkan oleh obat. Kehadiran mikroatikular steatosis menunjukkan obat-obatan tertentu (misalnya, asam valproat, salisilat pada sindrom Reye) sebagai penyebab kegagalan hati fulminan, tetapi temuan ini juga dapat teramati pada hati berlemak akut seperti pada kehamilan.
Diagnosis Differensial
Pertimbangan yang mengarah ke dugaan hepatitis fulminan
Berbagai macam kondisi dapat menyebabkan gagal hati akut atau menghasilkan perubahan status mental dan koagulopati yang menyerupai gagal hati akut. Beberapa masalah kesehatan yang bila ditemukan perlu dipertimbangkan agar menjurus ke diagnosis hepatitis fulminan:
Diagnosis Banding kegagalan hepatik fulminan :
Diagnosis Differensial
Pertimbangan yang mengarah ke dugaan hepatitis fulminan
Berbagai macam kondisi dapat menyebabkan gagal hati akut atau menghasilkan perubahan status mental dan koagulopati yang menyerupai gagal hati akut. Beberapa masalah kesehatan yang bila ditemukan perlu dipertimbangkan agar menjurus ke diagnosis hepatitis fulminan:
- Intoleransi fruktosa
- Fatty liver akut pada kehamilan
- Keracunan jamur Amanita phalloides
- Reaksi obat idiopatik (hipersensitif)
- Penyakit penyimpanan zat besi neonatal
- Bacillus cereus toxin
- Galaktosemia
- HELLP (hemolisis, peningkatan enzim hati, trombosit rendah) sindrom kehamilan
- Virus hemoragik (virus Ebola, virus Lassa, virus Marburg)
- Tirosinemia
- Keracunan asetaminofen
Diagnosis Banding kegagalan hepatik fulminan :
- Dekompensasi Sirosis akut
- Preeklampsia
- Hepatitis Beralkohol Dengan Sirosis Dasar
- Sindrom Disfungsi Beberapa Organ dalam Sepsis
- Hepatitis autoimun
- Eklampsia
PENATALAKSANAAN
Aspek paling penting dari perawatan pada pasien dengan gagal hati akut adalah untuk memberikan dukungan perawatan intensif yang baik. Pasien dengan ensefalopati derajat II harus dipindahkan ke unit perawatan intensif (ICU) untuk pemantauan. Seiring berkembangnya ensefalopati, perlindungan pada jalan napas menjadi semakin penting.
Sebagian besar pasien dengan gagal hati akut cenderung mengalami beberapa tingkat disfungsi sirkulasi. Perhatian yang cermat harus diberikan pada manajemen cairan dan hemodinamik. Pemantauan parameter metabolik, pengawasan infeksi, pemeliharaan nutrisi, dan pengenalan segera perdarahan gastrointestinal sangat penting.
Parameter koagulasi, jumlah sel darah lengkap, dan panel metabolisme harus sering diperiksa. Aminotransferase serum dan bilirubin umumnya diukur setiap hari untuk mengikuti perjalanan penyakit. Istirahat di tempat tidur direkomendasikan.
Konsultasi antar sejawat
Mengelola kegagalan hati fulminan adalah suatu upaya tim. Konsultasi dengan spesialis dalam perawatan intensif, gastroenterologi, penyakit menular, hematologi, neurologi, bedah saraf, dan bedah transplantasi mungkin diperlukan untuk mengatasi berbagai masalah kompleks yang dapat dihadapi staf medis dalam penanganan penyakit ini.
Perlindungan Jalan Napas
Ketika pasien dengan gagal hati fulminan jatuh lebih dalam ke keadaan koma, kemampuan untuk melindungi jalan napas mereka dari aspirasi berkurang. Pasien yang dalam koma tahap III harus dimasukkan nasogastric tube (NGT) untuk dekompresi lambung. Ketika pasien mengalami koma tahap III, intubasi harus dilakukan.
Benzodiazepin short acting dalam dosis rendah (mis. Midazolam, 2-3 mg) dapat digunakan sebelum intubasi, atau propofol (50 mcg / kg / menit) dapat diberikan sebelum intubasi dan dilanjutkan sebagai infus. Propofol juga diketahui dapat mengurangi aliran darah serebral dan hipertensi intrakranial (ICH). Dianjurkan untuk menggunakan lidocaine endotrakeal sebelum melakukan suction endotrakeal.
Manajemen Ensefalopati dan Edema Serebral
Pasien dengan ensefalopati derajat I terkadang dapat dikelola dengan aman di bangsal rawat inap. Pemeriksaan status mental harus sering dilakukan, dan transfer ke unit perawatan intensif (ICU) direncanakan apabila berkembangnya ensefalopati derajat II.
Sedasi harus dihindari jika memungkinkan. Agitasi yang tidak dapat dikelola dapat diobati dengan benzodiazepin kerja pendek (short acting) dalam dosis rendah.
Pasien harus diposisikan dengan kepala terangkat pada 30 °. Upaya harus dilakukan untuk menghindari stimulasi pasien. Manuver yang menyebabkan tegang atau, khususnya, gerakan mirip Valsava dapat meningkatkan tekanan intrakranial (ICP).
Ada semakin banyak bukti bahwa amonia dapat memainkan peran patogen dalam pengembangan edema serebral. Mengurangi kadar amonia yang meningkat dengan pemberian laktulosa enteral dapat membantu mencegah atau mengobati edema serebral. Pada tahap akhir ensefalopati, untuk mengurangi risiko aspirasi, hindari pemberian laktulosa melalui mulut atau tabung nasogastrik tanpa adanya intubasi endotrakeal.
Terjadinya edema serebral dan hipertensi intrakranial (ICH) pada pasien dengan gagal hati akut berhubungan dengan semakin parahnya ensefalopati. Edema serebral jarang diamati pada pasien dengan ensefalopati derajat I-II. Risiko edema meningkat menjadi 25-35% dengan perkembangan menjadi derajat III dan meningkat menjadi 65-75% (atau lebih) pada pasien yang mencapai koma tingkat IV.
Pasien dalam stadium lanjut dari ensefalopati memerlukan perawatan lanjutan. Pemantauan dan pengelolaan parameter hemodinamik dan ginjal, serta glukosa, elektrolit, dan status asam / basa, menjadi sangat penting. Evaluasi neurologis yang sering untuk tanda-tanda peningkatan ICP harus dilakukan.
Pemantauan tekanan intrakranial
Pada pasien dengan ensefalopati derajat III atau IV, pertimbangkan penempatan monitor ICP (tekanan intracranial). Pemantauan ICP membantu dalam pengenalan dini edema serebral.
Tanda-tanda klinis peningkatan ICP, termasuk hipertensi, bradikardia, dan pernapasan tidak teratur (Cushing triad), tidak ditemukan secara seragam; ini dan perubahan neurologis lainnya, seperti dilatasi papiler atau tanda-tanda deserebrasi, biasanya tampak jelas terlihat hanya pada perkembangan akhir. Pemindaian computed tomography (CT) otak tidak dapat diandalkan mendeteksi edema, terutama pada tahap awal.
Tujuan utama pemantauan ICP adalah untuk mendeteksi peningkatan ICP dan pengurangan tekanan perfusi otak / cerebral perfusion pressure (CPP; dihitung sebagai tekanan arteri rata-rata [MAP] dikurangi ICP) sehingga intervensi dapat dilakukan untuk mencegah herniasi sambil mempertahankan perfusi otak. Tujuan akhir dari tindakan tersebut adalah untuk mempertahankan integritas neurologis dan untuk memperpanjang kelangsungan hidup sambil menunggu penerimaan organ donor atau pemulihan massa hepatosit yang berfungsi dengan jumlah yang cukup. Selain itu, ICH (hipertensi intra serebral) refraktori dan / atau penurunan CPP dianggap kontraindikasi untuk transplantasi hati di banyak pusat.
Jika monitor ICP dipasang, ICP harus dipertahankan di bawah 20-25 mm Hg, jika mungkin, dengan CPP dipertahankan di atas 50-60 mm Hg. Dukungan tekanan darah sistemik mungkin diperlukan untuk mempertahankan CPP yang memadai.
Manajemen hipertensi intrakranial
ICH dikelola pada awalnya dengan penggunaan manitol. Diuresis osmotik dengan manitol intravena (IV) efektif dalam jangka pendek dalam mengurangi edema serebral. Pemberian IV mannitol (dalam dosis bolus 0,5-1 g / kg atau 50-100 g) dianjurkan untuk mengobati ICH pada gagal hati akut. Dosis dapat diulang satu atau dua kali, sesuai kebutuhan, asalkan osmolalitas serum tidak melebihi 320 mOsm / L. Volume berlebih adalah risiko dengan penggunaan manitol pada pasien dengan gangguan ginjal dan mungkin memerlukan penggunaan dialisis untuk menghilangkan kelebihan cairan.
Jika ICH yang mengancam jiwa tidak dikendalikan dengan infus manitol dan manajemen umum lainnya seperti diuraikan di atas, hiperventilasi dapat dibuat secara rekayasa untuk sementara dalam upaya untuk menurunkan ICP akut dan untuk mencegah herniasi yang akan datang. Hiperventilasi untuk mengurangi tekanan parsial karbon dioksida dalam darah (PaCO2) hingga 25-30 mm Hg dapat dengan cepat menurunkan ICP melalui vasokonstriksi, menyebabkan penurunan aliran darah otak, tetapi efek ini hanya berlangsung singkat.
Terapi lain yang digunakan untuk mengurangi ICH tetapi tidak direkomendasikan secara rutin dapat dipertimbangkan dalam penanganan ICH refraktori. Ini termasuk diantaranya pemberian saline hipertonik, barbiturat, dan hipotermia.
Percobaan terkontrol pemberian 30% hipertonik saline, 5-20 mL / jam, dengan hasil mempertahankan kadar natrium serum 145-155 mmol / L pada pasien dengan gagal hati akut dan ensefalopati berat menunjukkan bahwa induksi dan pemeliharaan hipernatremia dapat digunakan untuk mencegah kenaikan nilai ICP.
Agen Barbiturate (thiopental atau pentobarbital) juga dapat dipertimbangkan ketika ICH berat tidak merespon terhadap tindakan lain; pemberian obat-obatan ini telah terbukti secara efektif mengurangi ICP. Namun hipotensi sistemik yang signifikan sering membatasi penggunaannya dan mungkin memerlukan tindakan tambahan untuk mempertahankan tekanan arteri rata-rata yang adekuat. Dosis barbiturat untuk ICH adalah sebagai berikut:
- Thiopental: 5-10 dosis pemuatan IV, diikuti oleh 3-5 mg / kg IV infus
- Pentobarbital: dosis pemuatan 3-5 mg / kg IV, diikuti dengan infus 1-3 mg / kg / jam
Hipotermia sedang (32-34° C) dapat mencegah atau mengontrol ICH pada pasien dengan gagal hati akut. Selimut pendingin eksternal dapat digunakan untuk mencapai tujuan ini. Efek negatif potensial hipotermia termasuk peningkatan risiko infeksi, gangguan koagulasi, dan aritmia jantung.
Penatalaksanaan Koagulopati
Dengan tidak adanya perdarahan, biasanya tidak perlu untuk memperbaiki kelainan pembekuan dengan fresh frozen plasma (FFP). Pengecualiannya adalah ketika prosedur invasif direncanakan atau dengan adanya koagulopati mendalam (rasio normalisasi internasional [INR]> 7).
Waktu protrombin (PT) dan waktu tromboplastin parsial (PTT) dapat memanjang ketika komponen koagulasi plasma terdilusi menjadi kurang dari 30%, dan perdarahan abnormal terjadi ketika mereka kurang dari 17%. Satu unit FFP meningkatkan faktor koagulasi sebesar 5%; 2 unit meningkatkannya sebesar 10%. Infus FFP 15 mL / kg berat badan atau 4 unit cukup untuk memperbaiki kekurangan tersebut.
Rekombinan faktor VIIa dapat digunakan pada pasien yang kondisinya tidak responsif terhadap FFP. Ini digunakan dalam dosis 4 μg / kg intravena (IV) dorong lebih dari 2-5 menit. PT dinormalisasi dalam 20 menit dan tetap dinormalisasi selama 3-4 jam berikutnya.
Transfusi trombosit tidak diperlukan kecuali sampai jumlah trombosit di bawah 10.000 / μL atau jika prosedur invasif sedang dilakukan dan jumlah trombosit kurang dari 50.000 / μL. Enam hingga 8 unit trombosit donor acak (1 trombosit unit donor acak / 10 kg) akan meningkatkan jumlah trombosit hingga lebih dari 50.000 / μL. Jumlah trombosit harus diperiksa setelah 1 jam dan 24 jam pemberian. Trombosit yang ditransfusikan bertahan 3-5 hari.
Pemantauan Hemodinamik
Gangguan hemodinamik yang konsisten dengan kegagalan organ multipel dapat terjadi pada gagal hati akut. Hipotensi (yaitu, tekanan darah sistolik <80 mm Hg) dapat ditemukan pada 15% pasien. Sebagian besar pasien akan membutuhkan resusitasi cairan saat masuk rumah sakit. Defisit volume intravaskular dapat terjadi saat masuk karena penurunan asupan oral atau kehilangan darah gastrointestinal.
Gangguan hemodinamik dapat menyerupai seperti pada keadaan sepsis atau sirosis dengan sindrom hepatorenal (resistansi vaskular sistemik yang rendah [SVR] dengan curah jantung normal atau meningkat). Katater arterial harus ditempatkan untuk pemantauan tekanan darah terus menerus.
Kateter Swan-Ganz harus ditempatkan, dan penggantian cairan dengan albumin koloid harus dipandu dengan pengamatan tekanan pengisian. Jika diperlukan, dopamin atau norepinefrin dapat digunakan untuk memperbaiki hipotensi.
Keracunan Jamur
Obati keracunan jamur Amanita phalloides dengan penicillin G intravena (IV), meskipun belum diketahui sepenuhnya bagaimana cara kerjanya. Silibinin, turunan silymarin yang larut dalam air, dapat diberikan secara oral, dan arang oral (norit) dapat membantu dengan mengikat toksin jamur.
Manajemen Toksisitas Asetaminofen
Obati overdosis asetaminofen (parasetamol, APAP) dengan N-asetilsistein (NAC). Para peneliti berteori bahwa penangkal ini bekerja dengan sejumlah mekanisme perlindungan. Apabila keadaannya segera setelah overdosis, NAC mencegah pembentukan dan akumulasi N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), radikal bebas yang berikatan dengan protein intraseluler, yang secara spesifik menghasilkan toksisitas.
NAC meningkatkan penyimpanan glutathione, bergabung langsung dengan NAPQI sebagai pengganti glutathione, dan meningkatkan konjugasi sulfat. NAC juga berfungsi sebagai antiinflamasi dan antioksidan serta memiliki efek inotropik dan vasodilatasi positif, yang meningkatkan aliran darah mikrosirkulasi dan pengiriman oksigen ke jaringan. Efek yang terakhir ini mengurangi morbiditas dan mortalitas setelah hepatotoksisitas terbentuk.
Efek perlindungan NAC paling besar bila diberikan dalam 8 jam setelah konsumsi; Namun, ketika ditunjukkan, berikan NAC terlepas dari waktu sejak overdosis. Terapi dengan NAC telah terbukti mengurangi mortalitas pada pasien yang datang dengan gagal hati fulminan (dengan tidak adanya asetaminofen dalam serum).
Jika pasien datang dalam waktu 4 jam setelah overdosis asetaminofen, berikan arang aktif sesaat sebelum memulai NAC
Jangan pernah memberikan aminoglikosida atau obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) kepada pasien dengan asetaminofen hepatotoksisitas, karena potensi nefrotoksisitas dapat berlipat dalam situasi seperti ini.
Diet
Pasien dengan gagal hati akut, sesuai kebutuhan, berada pada status tidak boleh makan sendiri melalui mulut atau nothing by mouth (NPO). Mereka mungkin memerlukan sejumlah besar glukosa intravena (IV) untuk menghindari hipoglikemia.
Ketika pemberian makanan enteral melalui selang makanan tidak layak (misalnya, seperti pada pasien dengan ileus paralitik), berikan nutrisi parenteral total (TPN). (Lihat juga Persyaratan Nutrisi Orang Dewasa Sebelum Transplantasi dan Persyaratan Nutrisi Anak Sebelum Transplantasi.) Membatasi protein (asam amino) menjadi 0,6 g / kg berat badan per hari sebelumnya rutin dalam pengaturan ensefalopati hati. Namun untuk masa kini, hal ini mungkin tidak perlu.
Transplantasi hati
Transplantasi hati adalah pengobatan definitif untuk gagal hati, tetapi diskusi terperinci mengenai topik ini sangatlah luas dan tidak akan dibahas secara lengkap pada artikel ini. Manajemen pra operasi ditekankan dalam bagian ini.
Pada pasien tertentu yang tidak memiliki allograft (donor organ) segera yang tersedia, pertimbangkan dukungan dengan hati bioartificial. Biasanya ini hanyalah tindakan jangka pendek yang mengarah pada perbaikan kelangsungan hidup dan jika hati dapat secara spontan beregenerasi atau kelak akan menjalani transplantasi.
Sistem pendukung hati buatan dapat dibagi menjadi dua kategori utama: biologis (bioartificial) dan nonbiologis.
Hati bioartificial terdiri dari suatu katrid dialisis yang terbuat dari hepatosit mamalia atau babi yang mengisi ruang ekstrakapilernya. Perangkat ini telah menjalani uji coba terkontrol. Suatu uji coba multicenter melaporkan peningkatan kelangsungan hidup jangka pendek untuk subkelompok pasien dengan gagal hati akut yang diobati dengan hati buatan berbasis hepatosit babi.
Sistem pendukung hati ekstrakorporeal nonbiologis, contohnya seperti hemodialisis, hemofiltrasi, hemoperfusi arang, plasmaferesis, dan transfusi pertukaran, telah digunakan sebelumnya; Namun, tidak ada penelitian terkontrol yang menunjukkan manfaat jangka panjang dengan tindakan-tindakan ini.
Modalitas ini memungkinkan dukungan hati sementara sampai hati donor yang cocok ditemukan. Meskipun hemoperfusi ekstra-korporeal dari arang dan zat-zat inert lainnya memberikan bantuan dalam hal fungsi ekskresi, teknik ini tidak memberikan keuntungan dalam hal kapasitas organ sintetis.
Di antara sistem pendukung hati yang saat ini tersedia, dialisis albumin menggunakan sistem resirkulasi adsorben molekuler / molecular adsorbent recirculating system (MARS) adalah yang paling banyak diteliti. Pada perangkat (alat) ini, darah didialisis melewati suatu membran yang dipenuhi albumin terhadap albumin 20%. Kolom-kolom arang dan resin pertukaran anion pada suatu sirkuit yang berada di alat ini, membersihkan dan meregenerasi dialisat albumin. Studi klinis telah menunjukkan bahwa sistem ini dapat memperbaiki kondisi hiperbilirubinemia dan ensefalopati.
Dua sistem lain yang didasarkan prinsip penghapusan toksin terikat albumin, pertama adalah Prometheus, yang menggunakan prinsip pemisahan plasma dan adsorpsi fraksinasi/ fractionated plasma separation and adsorption (FPSA), serta yang kedua adalah single pass albumin dialysis (SPAD). Sebuah uji klinis sedang dalam proses merekrut pasien untuk membandingkan antara sistem MARS dan SPAD sehubungan dengan manfaat, hasil akhir efikasi biologis dan klinis mereka masing-masing, indeks pulsatilitas dari modifikasi arteri serebral menengah, serta toleransi pasien.
Saat ini sistem pendukung hati yang tersedia, biasanya tidak direkomendasikan secara rutin di pusat layanan kesehatan umum (di luar uji coba klinis). Di masa depan, transplantasi hepatosit, yang telah menunjukkan hasil dramatis pada model hewan gagal hati akut, dapat memberikan dukungan jangka panjang, tetapi pendekatan ini masih terus diselidiki.
Medikamentosa
Penangkal dapat menetralisir zat beracun dan menetralkan atau meniadakan segala bentuk efek keracunan.
Penicillin G intravena adalah obat pilihan untuk pengobatan keracunan jamur dari Amanita phalloides. Mekanisme kerjanya secara rinci untuk keadaan ini masih belum sepenuhnya dipahami.
Arang aktif (Norit, Actidose-Aqua, Liqui-Char, CharcoAid)
Pada pasien yang baru saja menelan jamur Amanita phalloides, arang aktif dapat mengikat toksin dan mencegah penyerapan (absorpsi).
N-acetylcysteine (Mucomyst, Mucosil)
N-acetylcysteine adalah obat pilihan dalam overdosis asetaminofen. N-acetylcysteine menyediakan eliminasi penyetaraan untuk membantu mengembalikan pasokan kadar glutathione intrahepatik yang terkuras.
Silibinin adalah turunan silymarin yang dapat larut dalam air, dan merupakan bahan aktif dari herbal yang dikenal sebagai milk thistle. Agen ini memiliki sifat antioksidan yang dapat menguntungkan bagi manajemen penyakit hati.
2. Diuretik osmotik
Hipertensi intrakranial pada gagal hati akut awalnya dikelola dengan menggunakan diuretik osmotik seperti manitol.
Mannitol (Osmitrol)
Diuresis osmotik dengan manitol intravena efektif dalam jangka pendek untuk mengurangi edema serebral. Pemberian manitol intravena (dalam dosis bolus 0,5-1 g / kg atau 50-100 g) direkomendasikan untuk mengobati hipertensi intrakranial pada gagal hati akut. Dosis dapat diulang satu atau dua kali, sesuai kebutuhan, asalkan osmolalitas serum tidak melebihi 320 mOsm / L. Volume berlebih adalah suatu risiko pada penggunaan manitol pada pasien dengan gangguan ginjal dan mungkin memerlukan penggunaan dialisis untuk menghilangkan kelebihan cairan.
3. Agen Barbiturat
Agen Barbiturat seperti thiopental dan pentobarbital dapat dipertimbangkan ketika hipertensi intrakranial berat tidak memberikan respons baik terhadap tindakan lainnya. Pemberian barbiturat telah terbukti secara efektif mengurangi tekanan intrakranial (ICP). Hipotensi sistemik yang signifikan sering membatasi penggunaan obat ini dan mungkin memerlukan tindakan tambahan agar dapat mempertahankan tekanan arteri rata-rata yang adekuat.
Pentobarbital (Nembutal)
Pentobarbital adalah barbiturat kerja pendek (short acting) dengan sifat sedatif, hipnotik, dan antikonvulsan. Ini dapat digunakan pada dosis tinggi untuk menginduksi koma barbiturat untuk pengobatan peningkatan ICP yang sulit disembuhkan. Dosis yang dianjurkan adalah 3-5 mg / kg intravena sebagai loading dose, diikuti dengan infus 1-3 mg / kg / jam secara intravena.
Thiopental (Pentothal)
Thiopental adalah depresan sistem saraf pusat ultra-short-acting (waktu kerja sangat pendek) yang dapat menurunkan tekanan intrakranial. Dosis tiopental yang dianjurkan untuk hipertensi intrakranial adalah 5-10 mg / kg sebagai loading dose, diikuti dengan infus 3-5 mg / kg intravena.
Ketika pasien dengan gagal hati fulminan jatuh lebih mendalam ke koma, kemampuan untuk melindungi jalan napas mereka dari aspirasi juga semakin berkurang. Benzodiazepin short acting dalam dosis rendah dapat digunakan sebelum intubasi.
Midazolam
Midazolam adalah obat penenang dari golongan benzodiazepine yang bekerja lebih singkat yang berguna pada pasien yang membutuhkan sedasi akut dan / atau jangka pendek. Midazolam digunakan untuk sedasi untuk pasien berventilasi secara mekanis (dibantu). Ini diberikan melalui infus intravena terus menerus untuk sedasi pada pasien yang diintubasi dan diventilasi secara mekanis.
Agen anestesi seperti propofol memiliki efek sedatif dan hipnotik yang digunakan pada saat induksi dan intubasi.
Propofol (Diprivan)
Propofol adalah obat penenang-hipnosis yang dapat mengurangi aliran darah otak dan hipertensi intrakranial. Propofol (50 mcg / kg / menit) dapat dimulai sebelum intubasi dan dilanjutkan sebagai infus.
Komplikasi
Komplikasi potensial gagal hati akut termasuk diantaranya adalah perdarahan, kejang, infeksi, ketidakseimbangan metabolisme, dan gagal ginjal.
Pendarahan
Perdarahan berkembang sebagai akibat dari gangguan koagulasi yang sangat berat yang bermanifestasi dari pasien dengan kondisi kegagalan hati fulminan. Perdarahan gastrointestinal dapat terjadi karena varises esofagus, lambung, atau ektopik akibat hipertensi portal. Gastropati hipertensi portal dan gastritis stres juga dapat terjadi. Trauma ringan apa pun dapat menyebabkan perdarahan perkutan yang luas atau pendarahan internal.
Langkah pertama dalam penatalaksanaan kondisi ini adalah dengan memperbaiki koagulopati. Kebutuhan akan transfusi untuk produk koagulasi (fresh frozen plasma [FFP], trombosit) mungkin sangat besar. Transfusi berkali-kali dengan sel darah merah (PRBC) mungkin diperlukan. Pertimbangkan adanya pendarahan retroperitoneal jika kebutuhan transfusi yang besar tidak sesuai dengan kehilangan darah yang ditemukan.
Kejang
Kejang, yang dapat dilihat sebagai manifestasi dari suatu proses yang mengarah ke koma hati dan hipertensi intrakranial (ICH), harus dikontrol dengan fenitoin. Penggunaan obat penenang tidak dianjurkan mengingat efeknya dapat mengganggu evaluasi status mental. Hanya dosis minimal benzodiazepin yang sebaiknya digunakan dan aman, karena clearance nya memanjang oleh karena kerusakan hati pada kegagalan hati fulminan. Aktivitas kejang dapat meningkat secara akut dan juga dapat menyebabkan hipoksia serebral dan, dengan demikian, berkontribusi pada terjadinya edema serebral.
Infeksi
Kultur pengawasan secara berkala harus dilakukan untuk mendeteksi adanya infeksi bakteri dan jamur. Antibiotik spektrum luas dan antijamur sebaiknya diberikan dalam keadaan berikut:
- Ensefalopati progresif (mulai antibiotik pada semua pasien yang terdaftar untuk transplantasi)
- Tanda-tanda adanya sindrom respons inflamasi sistemik / systemic inflammatory response syndrome (SIRS) (suhu,> 38 ° C atau <36 ° C; jumlah sel darah putih [WBC] dihitung,> 12.000 / μL atau <4.000 / μL; denyut nadi,> 90 bpm)
- Hipotensi persisten
Piperacillin / tazobactam (Zosyn) dan flukonazol harus menjadi pilihan antimikroba awal. Pada infeksi kateter intravena (IV) yang didapat di rumah sakit (nosokomial), pertimbangkan vankomisin.
Ketidakseimbangan metabolisme
Alkalosis dan asidosis dapat terjadi pada gagal hati akut. Identifikasi dan obati penyebab yang mendasarinya. Defisit basa dapat dikoreksi dengan solusi THAM (injeksi tromethamine), yang mencegah kenaikan karbon dioksida, osmolalitas, dan natrium serum.
Hipoglikemia berat terjadi pada sekitar 40% pasien dengan gagal hati fulminan. Meskipun hipoglikemia terjadi lebih sering pada anak-anak, gula darah perlu dipantau pada pasien dewasa juga. Gula darah harus dipertahankan pada kisaran 60-200 mg / dL, menggunakan larutan dekstrosa 10%.
Kadar fosfat, magnesium, dan kalium cenderung rendah pada gagal hati akut. Diperlukan suplementasi yang cukup.
Gagal ginjal
Gagal ginjal akut adalah komplikasi yang sering terjadi pada pasien dengan gagal hati akut dan mungkin disebabkan dehidrasi, sindrom hepatorenal, atau nekrosis tubular akut. Untuk mempertahankan fungsi ginjal, pertahankan tekanan darah yang memadai, hindari obat-obatan nefrotoksik dan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), dan segera obati infeksi.
Ketika dialisis diperlukan, cara yang lebih baik adalah yang terus menerus/ continuous (yaitu, continuous venovenous hemodialysis [CVVHD]) ketimbang terapi substitusi ginjal secara intermiten dengan jeda waktu. Hemodialisis dapat secara signifikan menurunkan tekanan arteri rerata yang menyebabkan tekanan perfusi otak terganggu.
Prognosis
Sebelum dikenalnya terapi transplantasi hati ortotopik / orthotopic liver transplantation (OLT) untuk kegagalan hati fulminan, mortalitas umumnya lebih besar dari 80%. Sekitar 6% dari OLT yang dilakukan di negara maju adalah untuk gagal hati fulminan. Namun, dengan perawatan intensif yang ditingkatkan, prognosisnya jauh lebih baik sekarang daripada di masa lalu, dengan beberapa studi melaporkan tingkat kelangsungan hidup sekitar 60%.
Faktor etiologi dan perkembangan komplikasi adalah penentu utama dari hasil akhir pada gagal hati akut. Pasien dengan gagal hati akut yang disebabkan oleh acetaminofen memiliki prognosis yang lebih baik daripada mereka dengan bentuk gangguan penyebab yang tidak dapat diidentifikasi. Pasien dengan ensefalopati stadium 3 atau 4 memiliki prognosis yang buruk. Risiko kematian meningkat seiring dengan perkembangan komplikasi, termasuk edema serebral, gagal ginjal, sindrom gangguan pernapasan dewasa / adult respiratory distress syndrome (ARDS), koagulopati, dan infeksi.
Faktor prognostik sebelum operasi untuk kelangsungan hidup transplantasi hati pada pasien dengan gagal hati akut tampaknya dipengaruhi pH terendah dan indeks massa tubuh penerima organ sebelum operasi. Menurut Hoyer et al, pH pra operasi terendah penerima organ juga secara independen terkait dengan mortalitas rawat inap, di mana batas yang menentukan adalah pH 7,26.
Prognosis pada etiologi hepatitis virus
Pada pasien dengan gagal hati fulminan yang disebabkan virus hepatitis A (HAV), tingkat kelangsungan hidup lebih besar dari 50-60%. Pasien-pasien ini menyumbang proporsi substansial (10-20%) dari transplantasi hati pediatrik di beberapa negara meskipun infeksi relatif ringan yang diamati pada banyak anak yang terinfeksi HAV. Hasil untuk pasien dengan gagal hati fulminan karena penyebab lain dari virus hepatitis jauh kurang menguntungkan.
Prognosis pada Penyakit Wilson
Penyakit Wilson yang berkembang menjadi gagal hati fulminan hampir secara umum berakibat fatal kecuali pasien menjalani OLT.
Onset ensefalopati
Secara paradoks, perkembangan cepat dari timbulnya penyakit kuning (biasanya tanda pertama yang jelas dari penyakit hati yang dikenali oleh pasien atau keluarga) menjadi ensefalopati dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup. Ketika interval ini kurang dari 2 minggu, pasien mengalami gagal hati hiperakut. Meskipun tingkat ensefalopati adalah faktor prognostik dalam kasus overdosis asetaminofen, itu tidak berkorelasi dengan hasil prognosis dalam kondisi dan penyebab yang lain.
Prognosis pada etiologi toksisitas asetaminofen
Kegagalan hati fulminan karena toksisitas asetaminofen umumnya memiliki hasil yang relatif baik, dan variabel prognostik memungkinkan akurasi yang baik dalam menentukan kebutuhan untuk dilakukannya OLT. Pasien dalam koma yang dalam (tingkat ensefalopati hepatik 3-4) saat masuk memiliki angka kematian yang lebih tinggi daripada pasien dengan ensefalopati yang lebih ringan. PH arteri lebih rendah dari 7,3 dan waktu protrombin (PT) lebih besar dari 100 detik atau kadar kreatinin serum lebih besar dari 300 mcg / mL (3,4 mg / dL) adalah prediktor independen prognosis buruk.
Kegagalan hati fulminan yang diinduksi non-asetaminofen
Pada kegagalan hati fulminan yang diinduksi asetaminofen, PT lebih dari 100 detik dan terpenuhinya tiga dari lima kriteria berikut ini adalah prediktor independen dari adanya prognosis buruk:
- Usia lebih muda dari 10 tahun atau lebih dari 40 tahun
- Kegagalan hati fulminan karena hepatitis non-A, non-B, non-C; hepatitis halotan; atau reaksi obat idiosinkratik
- Ikterus hadir lebih lama dari 1 minggu sebelum timbulnya ensefalopati
- PT lebih lama dari 50 detik
- Kadar bilirubin serum lebih besar dari 300 mmol / L (17,5 mg / dL)
Pada pasien yang memenuhi tiga atau lebih kriteria ini, persiapan untuk dilaksanakannya OLT harus direncanakan.
Kriteria di atas dikembangkan di King's College Hospital di London dan telah divalidasi di pusat-pusat studi kesehatan lain. Namun, variabilitas yang signifikan terjadi dalam hal populasi pasien yang ditemui di pusat manapun, dan heterogenitas ini dapat menghalangi penerapan kriteria ini yang luas.
Banyak tes prognostik lain telah diusulkan. Kombinasi penurunan kadar komponen spesifik-kelompok (Gc)-globulin (molekul yang mengikat aktin) dilaporkan dalam kegagalan hati fulminan, dan PT yang terus meningkat menandakan fatalitas. Namun parameter ini dan lainnya belum divalidasi secara luas.
Referensi / Daftar Pustaka
- Idatin hepatitis - Kementerian Kesehatan Republik Indonesia
- Lee WM, Schiodt FV. Fulminant hepatic failure. dalam: Schiff ER, Sorrell, MF, Maddrey WC, eds. Schiff's Diseases of the Liver. 8th ed. Baltimore, Md: Lippincott Williams & Wilkins; 1999.
- Lidofsky SD, Bass NM, Prager MC, et al. Intracranial pressure monitoring and liver transplantation for fulminant hepatic failure. Hepatology. 1992 Jul. 16(1):1-7.
- Khandelwal N, James LP, Sanders C, Larson AM, Lee WM, Acute Liver Failure Study Group. Unrecognized acetaminophen toxicity as a cause of indeterminate acute liver failure. Hepatology. 2011 Feb. 53(2):567-76.
- Galante A, Adeyi O, Lau L, et al. Liver transplantation for acute liver failure due to dengue fever: first successful reported case worldwide. Hepatology. 2019 Jun 4.
- Liu J, Ghaziani TT, Wolf JL. Acute fatty liver disease of pregnancy: updates in pathogenesis, diagnosis, and management. Am J Gastroenterol. 2017 Jun. 112(6):838-46.
- Alempijevic T, Zec S, Milosavljevic T. Drug-induced liver injury: do we know everything?. World J Hepatol. 2017 Apr 8. 9(10):491-502.
- Biolato M, Araneo C, Marrone G, et al. Liver transplantation for drug-induced acute liver failure. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017 Mar. 21(1 suppl):37-45.
- Lo Re V 3rd, Haynes K, Forde KA, et al. Risk of acute liver failure in patients with drug-induced liver injury: evaluation of Hy's law and a new prognostic model. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Dec. 13(13):2360-8.
- Bernal W, Wang Y, Maggs J, et al. Development and validation of a dynamic outcome prediction model for paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov. 1(3):217-25.
- Klein AS, Hart J, Brems JJ, Goldstein L, Lewin K, Busuttil RW. Amanita poisoning: treatment and the role of liver transplantation. Am J Med. 1989 Feb. 86(2):187-93.
- Ichai P, Samuel D. Epidemiology of liver failure. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2011 Oct. 35(10):610-7.
- Bernal W, Wendon J. Acute liver failure. N Engl J Med. 2013 Dec 26. 369 (26):2525-34.
- Hoyer DP, Munteanu M, Canbay A, et al. Liver transplantation for acute liver failure: are there thresholds not to be crossed?. Transpl Int. 2014 Jun. 27(6):625-33.
- O'Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology. 1989 Aug. 97(2):439-45.
- Marrone G, Vaccaro FG, Biolato M, et al. Drug-induced liver injury 2017: the diagnosis is not easy but always to keep in mind. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017 Mar. 21(1 Suppl):122-34.
- Detry O, Arkadopoulos N, Ting P, et al. Intracranial pressure during liver transplantation for fulminant hepatic failure. Transplantation. 1999 Mar 15. 67(5):767-70.
- Schiodt FV, Rochling FA, Casey DL, Lee WM. Acetaminophen toxicity in an urban county hospital. N Engl J Med. 1997 Oct 16. 337(16):1112-7.
- Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al, for the Acute Liver Failure Study Group. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology. 2005 Dec. 42(6):1364-72.
Kata Kunci Pencarian : Ilmu Penyakit Dalam, Gastroenterologi, Hepatologi, Gastroenterohepatologi, Sp.Pd, Spesialis penyakit dalam konsultan, Kgeh, Sakit kuning, curcumin, turmeric, curcuma, kurkuma, Perut buncit, Kompetensi, pdf, word, .pdf, .doc, .docx, Tesis, Desertasi, Disertasi, Artikel Ilmiah, Karya Tulis ilmiah, Jurnal, Makalah, Skripsi, Referat, Refrat, modul BBDM, Belajar Bertolak Dari Masalah, Problem Based Learning, askep, asuhan keperawatan, internship, dokship, koas, coass, UKDI, UKMPPD, SKP (Satuan Kredit Profesi), seminar kedokteran
